T1.20 Invasive soppinfeksjoner

Publisert: 14.10.2016

Sist endret: 13.02.2018

Kort oppsummering

  • Symptomer: Akutt disseminert candidiasis: affeksjon av nyrer, øye, hjerte, hud/bløtdeler, lever/milt og CNS, feber, gradvis forverret allmenntilstand. Kronisk disseminert candidiasis: feber, abdominalsmerter, ↑ s-ALP, abscesser i lever og milt. Akutt invasiv aspergilose: rammer oftest lungene, dernest cerebrum. Mucormykosisinfeksjon: affeksjon av nese/bihuler, orbita, cerebrum, lunge, GI-traktus, hud. Pneumocystisinfeksjon: pneumoni med uttalt interstitiell inflammasjon. Kryptokokkinfeksjon: meningitt/meningoencefalitt som ofte har en subakutt utvikling. 

  • Diagnostikk: Klinisk mistanke. Blodkulturer. Ev. biopsier/aspirasjon (BAL) fra mistenkt område til dyrking, histologi, immunhistokjemi og molekylærbiologiske undersøkelser. I tillegg spesifikke analyser ved: Akutt disseminert candidiasis: oftalmologisk undersøkelse. Aspergillusinfeksjoner. påvisning av aspergillusantigenet galaktomannan i serum, ev. i BAL. Kryptokokkinfeksjoner: kryptokokkantigen i spinalvæsken. 

  • Behandling: Alle candidemier skal behandles som ADC. Ved ADC er flukonazol eller et echinocandin (caspofungin, anidulafungin eller micafungin) alternative førstevalg. I.v. terapi i minst 14 dager før ev. overgang til flukonazol eller vorikonazol p.o. Aspergillusinfeksjoner: Førstevalg vanligvis vorikonazol 6 mg/kg × 2 i.v. etterfulgt av 4 mg/kg × 2 etter første døgn. Etter stabilisering overgang til 200 mg × 2 p.o. (voksne). Kryptokokkinfeksjoner: amfotericin B 0,7–1,0 mg/kg/døgn førstevalg ved kryptokokkmeningitt som induksjonsbehandling i 2–3 uker. Deretter flukonazol 400–800 mg daglig, oftest peroralt, i 8–10 uker. Mucormykosisinfeksjon: Kirurgi. Aktuelle legemidler: liposomalt amfotericin B i høye doser og posakonazol. Pneumocystisinfeksjoner: Alvorlig pneumoni: førstevalg er trimetroprim–sulfametoksazol i.v. som 15–20 mg trimetroprim og 100 mg sulfametoksazol/kg/døgn fordelt på henholdvis 3 eller 4 doser, ev. tillegg av glukokortikoider. Ved mild til moderat infeksjon kan behandlingen gis per os: trimetroprim–sulfametoksazol 4 tabletter 4 ganger daglig i 21 dager ved hiv-infeksjon, og 14 dager hos ikke-hiv-infiserte pasienter.

     

Generelt

Invasive soppinfeksjoner oppstår når det aktuelle sopp-patogen penetrerer slimhinner eller hud og invaderer underliggende vev. En slik infeksjon kan være lokalisert eller disseminert (systemisk).

Invasive soppinfeksjoner har økt sterkt de siste 20–30 år i alle vestlige land. Dette skyldes først og fremst en sterk økning i ulike kategorier av immunkompromitterte pasientgrupper pga. moderne behandlingsformer, f.eks. transplantasjoner, bruk av cytostatika og immunsuppressiva, omfattende kirurgiske prosedyrer og avanserte behandlingsformer som benyttes i intensivmedisin bl.a. bruk av bredspektret antibiotika. Dette er ikke bare et fenomen knyttet til sykehus med region- og landsfunksjoner. Ethvert sykehus vil ukentlig ha risikopasienter for invasive soppinfeksjoner, slik som pasienter som behandles med glukokortikoider, blir operert nedenfor diafragma eller som får bredspektrede antibiotika pga. mistenkt sårinfeksjon.

Etiologi

Årsaker til invasive soppinfeksjoner i Norge er først og fremst Candida, Aspergillus, Mucormykosis og Cryptococcus. Pneumocystis jiroveci klassifiseres også som en sopp og vil derfor bli omtalt her.

En sjelden gang forekommer enkelte andre patogener som årsak til invasive soppinfeksjoner. Mulighet for import av sopparter som er endemiske i andre deler av verden (f.eks. histoplasma, coccidiodes species og penicillium marneffei), forekommer en sjelden gang, men dette blir ikke nærmere omtalt.

  • Candidainfeksjoner. Ca. 70 % skyldes i Norge C. albicans, som sammen med C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis og C. krusei forårsaker de aller fleste invasive candidainfeksjoner

  • Aspergillusinfeksjoner. De fleste skyldes A. fumigatus, mens A. flavus, A. niger og A. terreus er årsaken i flertallet av de øvrige tilfeller

  • Mucormykosisinfeksjoner (Zygomycosis). Forårsakes oftest av rhizopus- og rhizomucorarter

  • Pneumocystisinfeksjoner. Forårsakes av Pneumocystis jiroveci

  • Kryptokokkinfeksjoner. Forårsakes i Norge vesentlig av Cryptococcus neoformans, var. neoformans

Epidemiologi og risikofaktorer

Selv om invasive soppinfeksjoner i de aller fleste tilfeller rammer immunkompromitterte pasienter, har ulike patogener til dels ganske forskjellig epidemiologi. Det er bl.a. viktig å huske at ved systemiske candidainfeksjoner vil store abdominale inngrep, bruk av invasive katetre og bredspektret antibiotikabehandling være viktige risikofaktorer, m.a.o. forhold som forekommer daglig på de fleste norske sykehus. Med tanke på immunsuppresjon som risikofaktor er det viktig å huske at glukokortikoider, det mest brukte immunsuppresive midlet, i moderate eller store doser vil hemme granulocyttfunksjonen på en slik måte at det kan disponere for soppinfeksjoner.

I de senere årene er det kommet ny kunnskap om hva som disponerer for candidainfeksjoner på hud og slimhinner. Av disse mer sjeldne defektene er Th17-defekt den mest vanlige, og denne defekten er også avgjørende for at hiv-relatert immunsvikt er assoisert med slike infeksjoner.

  • Candidainfeksjoner. En rekke riskofaktorer disponerer for invasive candidainfeksjoner. De fleste pasienter vil ha en rekke av disse faktorene som forsterker hverandre. De viktigste risikofaktorer er nøytropeni, legemidler som hemmer granulocyttfunksjonen, bredspektret antibiotikaterapi, kolonisering, sentralt venekateter, total parenteral ernæring, omfattende abdominal kirurgi, akutt nyresvikt/hemodialyse, opphold i intensivavdeling, behandling med kortikosteroider, cytostatika eller andre immunsuppressive legemidler og prematuritet.

  • Aspergillusinfeksjoner. Viktige risikofaktorer er nøytropeni, kortikosteroider, særlig i høyere doser, immunsuppressive legemidler, bredspektret antibiotikaterapi og Aspergillus-kolonisering av slimhinner. Disse risikofaktorene er særlig aktuelle hos pasienter med forskjellige former for hematologisk kreft og ved beinmargs- og stamcelletransplantasjon. Th17-defekt, som er en viktig årsak til soppinfeksjoner ved hiv-relatert immunsvikt, disponerer ikke for invasive aspergillusinfeksjoner, og denne formen for soppinfeksjoner ses da også mer sjelden ved hiv-relatert immunsvikt.

  • Mucormykosis (zygomykosis)-infeksjoner. Svær immunsuppresjon er en risikofaktor, spesielt hos beinmargs- og organtransplanterte. Diabetes mellitus og større traumer er også risikofaktorer. I og med at relativt få midler virker på denne soppen kan den ev. selekteres under langvarig behandling med andre soppmidler (se nedenfor).

  • Pneumocystisinfeksjoner. Risiko foreligger særlig ved organ-, beinmargs- og stamcelletransplantasjon, ubehandlet hiv-infeksjon, ev. hiv-infeksjon med utilstrekkelig virussuppresjon og CD4-tall under 200 per mm3 og visse primære immunsviktsykdommer. Også ved bruk av immunsuppressive legemidler, bl.a. kortikosteroider, tumornekrosefaktor (TNF)-antagonister og rituximab øker risikoen.

  • Kryptokokkinfeksjoner. Viktige risikofaktorer er ubehandlet hiv-infeksjon med CD4-tall under 100 per mm3, lymfoproliferative sykdommer, behandling med kortikosteroider og immunsuppressiver og organtransplantasjon. Unntagelsesvis sees også infeksjon hos immunologisk tilsynelatende normale individer. Det er også beskrevet en viss overhyppighet hos pasienter med SLE.

Kliniske manifestasjoner

Symptomer og funn ved invasive soppinfeksjoner varierer sterkt og er i betydelig grad avhengig av det aktuelle patogen.

  • Candidainfeksjoner. Infeksjon kan være hematogen disseminert hvor flere ikke-tilstøtende organer og vev er affisert, eller lokalt, f.eks. i øye, urinveier, abdomen (spesielt lever og milt), bein/ledd.

    Den viktigste formen for hematogen disseminert infeksjon er akutt disseminert candidiasis (ADC), med eller uten påvisbar candidemi. Ved ADC forekommer affeksjon av en lang rekke organer, bl.a. nyrer, øye (endoftalmitt), hjerte, hud/bløtdeler, lever/milt og sentralnervesystemet. Sykdomstegnene varierer ved ADC og er ofte ganske uspesifikke, som vedvarende feber og gradvis forverret allmenntilstand uten åpenbar årsak. Unntagelsesvis sees mer akutte febrile sykdomsbilder, ev. med hypotensjon, takykardi og takypné. Det å mistenke ADC hos en febril pasient hvor man ikke kommer til målet med antibakteriell behandling, er avgjørende for diagnosen.

    Kronisk disseminert candidiasis sees stort sett bare hos pasienter med hematologisk kreft etter en cytostatikaindusert nøytropeniperiode og viser seg ved vedvarende feber, abdominalsmerter og ofte betydelig forhøyede verdier av alkaliske fosfataser i serum. Ved CT, ultralyd og MR sees oftes multiple, ganske store abscesser i lever og milt, som ikke sees ved ADC. Abscesser kan også sees i nyrer og lunger.

    Candidastomatitt og -øsofagitt sees hos immunsupprimerte, men kan også sees ved bruk av bredspektret antibiotika. Ved candidaøsofagitt ev. residiverende candidastomatitt uten annen forklaring må en utelukke T-cellesvikt, f.eks. hiv-infeksjon, mukokutant candidasyndrom og hyper IgE-syndrom som alle er uttrykk for en Th17-defekt. En slik defekt disponerer for slimhinne- og hudaffeksjon, men ikke for disseminert candidasykdom hvor granulocyttfunksjonen er det avgjørende.

  • Aspergillusinfeksjoner. Viktigst er akutt invasiv aspergillose som oftest rammer lungene. Infeksjonen kan også være disseminert med affeksjon av en rekke organer. Ved akutt disseminert aspergillose er så å si alltid lungene affisert, og i over halvparten av tilfellene også cerebrum, mens affeksjon av øvrige organer som er hyppig, oftest ikke gir sykdomstegn.

    Aspergillus kan også gi lokal infeksjon i nese/bihuler og trakeobronkitt som fortrinnsvis sees hos lungetransplanterte.

    Aspergillus forårsaker av og til subakutt/kronisk aspergillose i lungene med hoste og lavgradig feber som ikke viser tendens til disseminering. Oftest foreligger annen underliggende lungesykdom, f.eks. sarkoidose.

    Aspergillus oppfører seg sterkt vasotropt i vevene med invasjon av karvegger og endotelskade som fører til trombosering, infarktdannelse, ev. blødning. Vaskulære komplikasjoner med tromboemboliske fenomener og ofte hemorrhagiske infarkter er en hyppig komplikasjon både ved pulmonal og cerebral aspergillose.

  • Mucormykosisinfeksjon kan ha flere kliniske manifestasjoner som nese/bihuler, orbita ev. med eller uten cerebral affeksjon, ren cerebral affeksjon, lungeaffeksjon, affeksjon av gastrointestinaltraktus eller hudaffeksjon. I enkelte tilfeller f.eks. hos dypt immunsupprimerte kan forløpet være raskt og aggressivt (f.eks. den rhinocerebrale formen) og kreve umiddelbare tiltak (se nedenfor).

  • Pneumocystisinfeksjon. Klinisk opptrer infeksjonen så å si utelukkende som en pneumoni med uttalt interstitiell inflammasjon. Pneumonien kan debutere akutt, men spesielt ved hiv-infeksjon kan den også utvikle seg langsomt, subakutt over uker, av og til måneder. Hovedmanifestasjonene er oftest moderat feber, økende tørrhoste, brystsmerter samt affeksjon av gassdiffusjon med fallende pO2 med økende dyspné. Ved subakutte former kan ordinær røntgen thoraxundersøkelse være negativ initialt, og lungefysikalia kan være normale.

  • Kryptokokkinfeksjon. Den viktigste infeksjonstypen er meningitt eller meningoencefalitt som ofte har en subakutt utvikling over dager og uker, ofte med relativt vage sykdomstegn, ev. bare feber og hodepine. Nakkestivhet kan mangle. Ved fullt utviklet CNS-infeksjon kan det komme tegn på alvorlig forhøyet intrakranielt trykk som kan kreve intervensjon.

  • Også pneumoni kan sees, i mange tilfeller asymptomatisk. Også kutan og disseminert infeksjon forekommer.

Diagnostikk

Det avgjørende er:

  • Å tenke på mulig invasiv soppinfeksjon hos pasienter hvor risikofaktorer er til stede. Uten mistanke ingen diagnose!

  • Tett kontakt med mikrobiologisk avdeling. Muggsopp krever f.eks. lengre tid for å vokse enn gjærsopp, og uten å nevne mistanken kan man gå glipp av viktige diagnoser. 

  • Ved persisterende feber og lungeaffeksjon som ikke responderer på antibakterielle midler, ved inflammatoriske lesjoner i nyrer, lever og milt kombinert med feber, og ved raskt progredierende bihule- og orbitaaffeksjon, bør en hos immunkompromitterte mistenke soppinfeksjon som årsak til symptombildet.

  • Candidainfeksjoner

    • Når mistanke foreligger, er blodkulturer med tanke på sopp obligatorisk. Blodkulturene kan imidlertid være negative i mer enn 50 % av tilfellene.

    • Adekvat oftalmologisk undersøkelse med tanke på endoftalmitt skal utføres ved mistanke om disseminert candidainfeksjon.

    • Det bør tas biopsi/aspirasjon ved suspekt organaffeksjon basert på aktiv bruk av CT, ultralyd, MR og ev. PET-scan undersøkelser.

    • Biopsimateriale eller aspirat undersøkes ved dyrking, histologi/cytologi og molekylærbiologiske metoder, slik som sopp DNA ev. PCR mot aspergillus og mucormykosis.

    • Mens positive blodkulturer og positive biopsier fra sterile områder må oppfattes som klart behandlingskrevende, vil positive dyrkningsfunn fra luftveier i de alle fleste tilfellene være uttrykk for kolonisering. Candida gir sjelden pneumonier.

    • Hos en høyfebril pasient som ikke responderer på antibiotika, og spesielt hvis pasienten er immunsupprimert, vil imidlertid positive dyrkningsfunn fra flere ”åpninger” slik som nedre og øvre luftveier og urinveier, øke sjansen for at det dreier seg om en symptomatisk candidainfeksjon.

  • Aspergillusinfeksjoner. 

    • Invasive aspergillusinfeksjoner er i større grad enn candidainfeksjoner knyttet til immunsvikt.

    • Hos risikopasienter med vedvarende feber og/eller lungeinfiltrater som ikke responderer på antibakteriell terapi må slik infeksjon mistenkes. Akutte vaskulære komplikasjoner i lunger eller hjerne bør også vekke mistanke.

    • Blodkulturer er så å si aldri positive ved aspergillose, men organismene kan av og til påvises i biopsi og aspirat fra affiserte organer ved dyrking eller histologiske inkludert immunkjemiske teknikker. Det er også mulig å påvise Aspergillus med molekylærbiologisk teknikk i infisert vev, og Aspergillus PCR utføres nå rutinemessig ved enkelte laboratorier på klinisk mistanke.

    • Påvisning av aspergillusantigenet galaktomannan i serum, ev. i bronkial skyllevæske (BAL), benyttes også som ledd i diagnostikken. Denne testen utføres bl.a. ved Mikrobiologisk avdeling på Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet. Ved en positiv galaktomannan-test i serum kan denne også brukes til å monitorere behandlingen.

    • Funn av Aspergillus i luftveisprøver fra immunsupprimerte pasienter med lunge- ev. bihuleaffeksjon må uansett tillegges betydning. Ved usikkerhet bør prøven gjentas.

  • Mucormykosisinfeksjon.

    • Helt avgjørende her er klinisk mistanke. Hos f.eks. en immunsupprimert pasient som utvikler bihule- ev. orbita-affeksjon, må en mistenke mucormykosisinfeksjon, spesielt hvis pasienten bare er dekket med imidazol-/triazolderivat eller echinocandiner. Spesielt har langvaring bruk av vorikonazol vært regnet som en disponerende faktor for mucormykosisinfeksjon hos immunsupprimerte pasienter.

    • Diagnosen stilles ved dyrking og biopsier (dyrking, histologi, immunhistokjemi og molekylærbiologiske undersøkelser) fra mistenkt område. Hos dårlige pasienter må den diagnostiske utredningen være pågående med biopsitaking, og behandling må ofte startes på mistanke etter at prøver er tatt, men før svar foreligger. Dette gjelder også ved aspergillusinfeksjoner.

  • Kryptokokkinfeksjoner.

    • Kryptokokketiologi bør alltid overveies ved meningitt hos pasienter i risikogruppene. Adekvat undersøkelse av spinalvæsken er av avgjørende betydning ved mistanke om kryptokokkmeningitt eller meningoencefalitt.

    • Mens resultatene av ordinær spinalvæskeundersøkelse oftest viser liten eller moderat affeksjon, vil diagnosen kunne sikres raskt ved påvisning av kryptokokkantigen i spinalvæsken. Dyrkingsfunn er også ofte positive, men tar lengre tid. Hos hiv-positive pasienter med immunsvikt, men som regel ikke hos andre pasienter, vil antigentesten ofte være positiv i serum. Også blodkulturer kan være positive ved kryptokokkinfeksjon.

  • Pneumocystis jiroveci-infeksjon.

    • Sikker diagnose krever spesialundersøkelse av materiale fra nedre luftveier. Egnet materiale er bronkoalveolær skyllevæske sikret ved bronkoskopi (BAL), alternativt ved indusert sputum. Sistnevnte metode har imidlertid lavere sensitivitet.

    • Materialet undersøkes så med PCR-teknikk, som i dag er veldig sensitiv. Aktuelle laboratorier kan også gradere positiviteten på PCR-reaksjonen. Positiv PCR-prøve går videre til immunfluorescens ev. immunhistokjemisk undersøkelse for å påvise om protein fra mikroben er tilstede. Disse testene har lavere sensitivitet, men høyere spesifisitet med tanke på symptomgivende pneumocystisinfeksjon. 

    • Hvis bare PCR-undersøkelsen er positiv, og særlig hvis denne er svak, vil det være det kliniske bildet som avgjør om man skal starte behandling. En positiv PCR-test tilsier imidlertid uansett at pasienten bør ha profylaktisk behandling mot pneumocystisinfeksjon hvis han eller hun skal gjennomgå immunsuppresiv behandling.

Behandling

For alle invasive soppinfeksjoner gjelder at resultatene er bedre jo tidligere adekvat legemiddelbehandling settes inn. Behandling må ofte igangsettes på klinisk mistanke uten definitiv diagnose. Immunsuppresjon bør ev. svekkes der dette er mulig. Behandlingen målrettes når mikrobiologisk diagnose foreligger.

  • Candidainfeksjoner. Ved ADC er flukonazol eller et echinocandin (caspofungin, anidulafungin eller micafungin) alternative førstevalg. Et echinocandin bør foretrekkes hos alvorlig syke, ev. klinisk ustabile pasienter, hos pasienter som nylig har vært behandlet med azoler, f.eks. som flukonazolprofylakse, og ved infeksjon med candidaarter som har nedsatt følsomhet overfor flukonazol, f.eks. C. krusei, og C. glabrata. Mange vil også foretrekke et echinocandin hos pasienter med svær nøytropeni pga. den fungicide effekt, siden azolene anses fungistatiske. Når de nevnte faktorer ikke foreligger, kan førstelinjebehandlingen være flukonazol, innledningsvis intravenøst i dosering 800 mg × 1 første døgn, deretter 400–800 mg × 1 intravenøst.

    Ved C. parapsilosis bør flukonazol foretrekkes fremfor et echinocandin.

    Hvis det skulle foreligge kontraindikasjoner eller intoleranse overfor både echinocandiner og flukonazol, kan liposomalt amfotericin B benyttes. De fleste candidaarter har god følsomhet for dette midlet, med unntak av candida lusitaniae.

    Uansett legemiddelvalg bør intravenøs terapi gis minst 14 dager før man ev. ved tilfredsstillende behandlingrespons går over til et peroralt regime med flukonazol eller vorikonazol avhengig av foreliggende candidaarts følsomhet.

    Organaffeksjon vil også ha betydning for valg av middel. F.eks. penetrerer echinocandiner svært dårlig til CNS og skal ikke brukes ved candidainfeksjoner i dette området (se nedenfor).

    Alle candidemier skal behandles som ADC.

    Behandlingens varighet må individualiseres. Ved candidemi skal behandlingen opprettholdes i minst 14 dager etter siste negative blodkultur. Det skal derfor alltid tas blodkulturer også i dagene etter behandlingsstart. Sentrale venekatetre skal fjernes såfremt det ikke er sterke kontraindikasjoner mot dette. Oftalmologisk undersøkelse er obligat for å fange opp endoftalmitter som kan kreve lokal behandling i tillegg til aggressiv systemisk behandling (se nedenfor).

    • Kronisk disseminert candidainfeksjon kan behandles initialt med flukonazol 400–600 mg/dag intravenøst eller peroralt. Også initialbehandling med liposomalt amfotericin B 3–5 mg/kg/døgn kan benyttes, med overgang til peroralt flukonazol etter 1–2 uker. Initialbehandling med echinocandin i 1–2 uker, etterfulgt av peroralt flukonazol har også vært benyttet, men erfaringene er foreløpig relativt sparsomme. Behandlingen bør fortsette i 1–2 måneder etter resolusjon av kliniske og radiologiske manifestasjoner.

    • Ved lokaliserte candidainfeksjoner benyttes de samme legemidler som ved hematogen, disseminert candidainfeksjon. Ved candidaendoftalmitt hvor terapien må innsettes raskt for å hindre varig synsnedsettelse, er flukonazol i dosering 400–800 mg peroralt eller intravenøst per døgn vanlig førstelinjemiddel. Ev. kan vorikonazol gis. I særlig alvorlige tilfeller kan liposomalt amfotericin B i dosering 3–5 mg/kg/døgn benyttes. Det er beskrevet terapisvikt med echinocandiner som derfor ikke bør benyttes som førstelinjebehandling. Behandlingen bør skje i nært samarbeid med oftalmolog.

  • Aspergillusinfeksjoner. Førstevalgsbehandling vanligvis vorikonazol 6 mg/kg intravenøst × 2 etterfulgt av 4 mg/kg × 2 etter første døgn. Etter stabilisering av infeksjonen kan man gå over til peroral terapi i dosering 200 mg × 2 (voksne). Ved terapisvikt eller initial kontraindikasjon mot vorikonazol f.eks. pga. mulige legemiddelinteraksjoner, kan behandling innledes enten med liposomalt amfotericin B 3 mg/kg/døgn eller caspofungin, første døgn 70 mg × 1, deretter 50 mg × 1 hvis pasienten er under 80 kg. Selv om dokumentasjonen er noe mindre, vil micafungin (100 mg x 1) eller anidulafungin (100 mg x 1 etter en startdose på 200 mg x 1) også være et alternativ.

    Posakonazol har også effekt ved aspergillusinfeksjon, men har ikke blitt brukt i induksjonsbehandling bl.a. pga. noe dårlig absorpsjon. Posakonazol foreligger imidlertid nå både som et intravenøst preparat og som en enterotablett med god absorpsjon, men erfaringer ved bruk med alvorlige aspergillusinfeksjoner er begrenset. Det kan imidlertid være et aktuelt middel som profylakse ev. under vedlikeholdsbehandling, og dette gjelder spesielt de nye enterotablettene (300 mg = 3 enterotabletter à 100 mg) 2 ganger daglig 1. dag, deretter 300 mg (3 enterotabletter à 100 mg) 1 gang daglig). Ved bruk av vorikonazol og posakonazol bør en foreta regelmessige serumkonsentrasjonsmålinger for å sikre adekvat dosering. Analysene gjøres bl.a. ved Avdeling for farmakologi, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet.

    Varigheten av antimykotisk terapi ved invasiv aspergillose må individualiseres, først og fremst på bakgrunn av ev. persistens av kliniske manifestasjoner og graden av immunsuppresjon. Hos en nøytropen pasient bør behandlingen fortsettes til antallet nøytrofile granulocytter nærmer seg normalområdet. Langtidsbehandling kan skje med peroralt vorikonazol eller posakonazol. Itrakonazol er også et alternativ, men ulempen er bl.a. manglende mulighet til serumkonsentrasjonsbestemmelse. Midlet regnes også som mindre potent ved aspergillusinfeksjon enn de to andre azolene.

  • Kombinasjonsterapi ved aspergillus- og candidainfeksjoner. Kombinasjonsbehandling ved candida- og aspergillusinfeksjon med mer enn ett antimykotisk legemiddel er noe omdiskutert og bør ikke benyttes rutinemessig. Ved behandlingssvikt etter monoterapi vil det imidlertid kunne være aktuelt å addere et nytt middel fra en annen legemiddelgruppe. En ny studie tyder også på at kombinasjonsbehandling med vorikonazol og et echinocandin (i den aktuelle studien ble anidulafungin brukt) er bedre enn vorikonazol alene ved alvorlig aspergillusinfeksjon.

  • Kryptokokkinfeksjoner. Konvensjonelt amfotericin B 0,7–1,0 mg/kg/døgn var tidligere førstelinjeterapi ved kryptokokkmeningitt, gitt som induksjonsbehandling i 2–3 uker. I dag vil de fleste velge den liposomale formen av amfotericin B (AmBisome, 4 mg/kg x 1). Nyere studier tyder på at kombinasjonsbehandling med amfotericin B/AmBisome og det antimykotiske midlet flucytosin (dosering 100 mg per døgn) gir bedre resultater enn amfotericin B alene. Flucytosin er imidlertid ikke lenger markedsført i Norge, og konsentrasjonsbestemmelser som bør utføres for å hindre beinmargstoksisitet med flucytosin har også vært vanskelig å få gjennomført i Norge. Dette vanskeliggjør gjennomføring av denne kombinasjonsbehandlingen her til lands.

    Etter induksjonsperioden med amfotericin B (AmBisome) fortsettes behandlingen med flukonazol 400–800 mg daglig, oftest peroralt, i 8–10 uker. Hos hiv-pasienter med CD4-tall under 200 per mm3 fortsettes flukonazolbehandlingen i dosering 200 mg × 1 inntil CD4-tallet har vært over 200 i 6 måneder under antiretroviral terapi, i tillegg til ikke-påviselig hiv RNA i plasma og negativ kryptokokk-antigen-test i serum.

    Hos ikke-hiv-infiserte pasienter må viderebehandling med flukonazol som sekundærprofylakse individualiseres, avhengig av ev. persisterende immunsuppresjon.

    Behandling av alvorlig økt intrakranielt trykk i samarbeid med nevrokirurgisk avdeling er av og til nødvendig.

  • Mucormykosisinfeksjon. Dette kan representere svært alvorlige infeksjoner med rask progresjon. Tidlig kirurgisk intervensjon med fjerning av infisert område f.eks. i bihuler, orbita eller lever kan være helt avgjørende. En må ikke avvente effekt av antimykotisk behandling. Behandlingsmessig er det i dag bare snakk om to aktuelle legemidler: Liposomalt amfotericin B i høye doser (5–10 mg/kg x 1) vil være hovedmidlet. Ved amfotericin B-intoleranse eller ved betydelige bivirkninger av det, vil posakonazol gitt som intravenøs administrasjon (300 mg x 2 første dag, deretter 300 mg 1) være et alternativ. Man må også ev. vurdere kombinasjonsbehandling med disse ved svært alvorlige tilfeller. Ved bruk av posakonazol må serumnivået følges. Liposomalt amfoterecin B er nyretoksisk, og man bør følge kreatinin og elektrolytter tett, samt sikre god hydrering. Ved nedsatt nyrefunksjon må man vurdere viktigheten av å bruke dette midlet opp mot bivirkningene.

  • Pneumocystisinfeksjoner. Ved alvorlig pneumoni er førstevalget trimetroprim–sulfametoksazol (TMP–SMX) intravenøst i dosering 15–20 mg TMP, 100 mg sulfametoksazol/kg/døgn fordelt på 3 eller 4 doser. Ved alvorlig pneumocystispneumoni med pO2 under 8 kPa gis i tillegg glukokortikoider. Intravenøst metylprednisolon 40 mg x 2 i 5 dager, deretter 40 mg x 1 i 5 dager og deretter 15 mg x 1 i 11 dager (ev prednisolon 20 mg x 1 hvis pasienten har kommet seg).

    Ved mild til moderat infeksjon kan behandlingen gis per os, 4 tabletter 4 ganger daglig. Ved hiv-infeksjon skal behandlingsvarigheten være 21 dager, mens varigheten vanligvis er 14 dager hos ikke-hiv-infiserte pasienter selv om dette må individualiseres avhengig av graden av immunsvikt og alvorlighetsgraden av pneumocystis-infeksjonen. Etter behandling fortsetter man ved hiv-infeksjon med sekundærprofylakse som beskrevet nedenfor. Hos ikke-hiv-infiserte pasienter må videre sekundærprofylakse individualiseres avhengig av ev. persisterende immunsuppresjon.

    Ved kontraindikasjoner mot TMP–SMX, f.eks. pga. svær allergi, ved utvikling av alvorlige bivirkninger som beinmargssvikt eller ved behandlingssvikt vurdert etter 7 dager, er kombinasjonsbehandling med klindamycin 600 mg x 4 (intravenøst) og primakin 30 mg x 1 (peroralt) førstevalg. Pentamidin intravenøst i dosering 4 mg/kg/døgn er annet alternativ, men brukes i dag lite. Pasienten må da overvåkes nøye pga. mulighet for alvorlige bivirkninger. Pentamidin kan bl.a. gi initial hypoglykemi og senere hyperglykemi sekundært til pankreatitt. Det har ikke antibakterielle effekter med tanke på f.eks. nosokomiale superinfeksjoner.

    Et alternativ ved lette til moderate former for pneumocystispneumoni er atovakvon 750 mg × 2 peroralt (komponent i malariamidlet Malarone).

  • Penetrasjon til CNS. Azolene har god penetrasjon og er førstevalg ved CNS-affeksjon ved ellers følsomme mikrober. Penetrasjonen av amfotericin B er usikker, men klinisk effekt tilsier at også disse preparatene kan brukes ved CNS-affeksjon. Echinocandiner penetrerer dårlig til CNS og skal derfor, i alle fall i utgangspunktet, ikke brukes alene ved slike manifestasjoner.

  • Plasmakonsentrasjonsmålinger. For å sikre optimal dosering vil konsentrasjonsmålinger av de aktuelle legemidlene snart bli tilgjengelige også i Norge. I dag utføres konsentrasjonsmålinger av imidazol-/triazolderivatene vorikonazol, posakonazol, itrakonazol (og OH-itrakonazol) bl.a. ved Avdeling for Medisinsk Biokjemi ved Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet.

Prognose

Invasive soppinfeksjoner er ubehandlet oftest dødelige. Også hos pasienter som får adekvat legemiddelbehandling, er mortaliteten til dels meget høy. Dette skyldes flere faktorer. Pasientene har oftest alvorlig, underliggende sykdom med betydelig immunsvikt, som også kan skyldes immunsuppressiv terapi. Videre kan de diagnostiske problemene være store, og dette fører ofte til sent innsatt soppterapi. For å bedre mortaliteten er det derfor viktig å drive aggressiv diagnostikk ved mistanke om sopp, samt å starte behandling så tidlig som mulig, ofte bare på mistanke. Man må også vurdere om det kan tas tiltak for å minske immunsuppresjonen.

Profylakse

Pga. de betydelige diagnostiske og terapeutiske problemer og den høye mortaliteten ved invasive soppinfeksjoner er effektiv profylakse av stor betydning.

  • Kryptokokkinfeksjon. Primærprofylakse anvendes ikke. Sekundærprofylakse som beskrevet under Behandling T1 Invasive soppinfeksjoner.

  • Pneumocystisinfeksjon. Primærprofylakse gis hos alle hiv-pasienter med CD4-tall under 200 per mm3 og til alle pasienter som får organtransplantasjon eller transplantasjon av beinmarg/stamceller. Hiv-pasienter som under antiretroviral behandling har hatt full virussuppresjon > 12 måneder, vil i liten grad være utsatt for pneumocystisinfeksjon selv om CD4-tallet ikke overstiger 200 per mm3. Førstevalgspreparat er TMP–SMX 1–2 tabletter × 1, alternativt 2 tabletter hver 2. dag. Ved kontraindikasjoner mot TMP–SMX, f.eks. allergi, kan anvendes dapson 100 mg × 1 eller atovakvon 1500 mg × 1, ev. inhalasjon av pentamidin 300 mg hver 4. uke. Også sekundærprofylakse gis etter pneumocystispneumoni (PCP). Hos hiv-pasienter kan PCP-profylakse seponeres hvis pasientens CD4-tall under antiretroviral terapi har steget til over 200 i minst 3 måneder. Ved andre former for immunsuppresjon må lengden av sekundærprofylaksen vurderes individuelt.

  • Candida- og aspergillusinfeksjoner. Ved transplantasjon av solide organer og ved beinmargs- og stamcelletransplantasjon gis ulike former for sopprofylakse i den første, mest infeksjonsutsatte perioden. Så vel azoler som lipidassosiert amfotericin B og echinocandiner anvendes i forskjellige sentre. Flukonazol er mest brukt, men gir ingen profylakse mot muggsopp. En del sentre har derfor brukt posakonazol, hvor den nye enteroformuleringen også gir bedre absorpsjon.Det henvises til spesiallitteratur og lokale behandlingsprotokoller.

    Profylakse med flukonazol anvendes også ofte i intensivavdelinger hos pasienter som vurderes som særlig utsatt for candidainfeksjon. Det er imidlertid betydelig uenighet om indikasjoner og gjennomføring av slik profylakse i intensivmedisinen.

Legemiddelomtaler og preparater

L1 Amfotericin B

L1 Anidulafungin

L1 Antimykotika til systemisk bruk

L1 Atovakvon

L1 Caspofungin

L1 Dapson

L1 Echinocandiner

L1 Flukonazol

L3 Glukokortikoider for systemisk effekt og lokal injeksjon

L1 Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk)

L1 Klindamycin

L3 Metylprednisolon

L1 Micafungin

L1 Pentamidin

L1 Posakonazol

L3 Prednisolon/Prednison

L1 Primakin

L1 Trimetoprim–sulfametoksazol

L1 Vorikonazol

Aktuelle nettressurser – barn