Kort oppsummering

Generelt om valg av behandling: 

• Autoimmune sykdommer: Glukokortikoider (dog ikke førstevalg ved flere sykdommer i denne gruppen). Ved manglende effekt eller bivirkninger: Supplere med f.eks. cytostatiske immunsuppressiva eller monoklonale antistoff mot cytokiner eller cellemarkører.

• Autoinflammatoriske sykdommer: Glukokortikoider, anakinra, canakinumab, kolkisin, anti-TNF antistoff. 

• Transplantasjon: Induksjonsbehandling med metylprednisolon og interleukin 2 reseptor antagonist (basiliksimab), rituximab eller anti-thymocytt immunoglobulin avhengig av immunologisk risiko. Vedlikeholdsbehandling med kalsinevrinhemmer (ciklosporin, takrolimus), mykofenolat og glukokortikoid (prednisolon). Andre alternativer er mTOR-hemmer (everolimus, sirolimus) og belatacept.

Generelt

Immunologiske mekanismer spiller en vesentlig rolle ved kroniske immunopatier som omfatter systemiske bindevevssykdommer som systemisk lupus erythematosus (SLE), Sjögrens syndrom, poly-/dermatomyositt, systemisk sklerose (sklerodemi) og blandet bindevevssykdom ("mixed connective tissue disease" - MCTD), revmatoid artritt, samt andre autoimmune sykdommer som visse former for glomerulonefritt og kronisk hepatitt, myastenia gravis, systemiske vaskulitter f.eks. polyarteritis nodosa, Takayasu arteritis, ANCA-assosierte vaskulitter som granulomatøs polyangitt (GPA) - tidligere kalt Wegeners granulomatose, mikroskopisk polyangitt (MPA) og eosinofil granulomatøs polyangitt (EGPA)  - tidligere kalt Churg Strauss vaskulitt - og enkelte hematologiske sykdommer med immunpatogenetiske mekanismer slik som hemolytisk anemi, immunologisk trombocytopenisk purpura (ITP) og aplastisk anemi.

I de siste årene har man gjort et skille mellom autoimmune og autoinflammatoriske tilstander som immunologisk kjennetegnes ved autoreaktivitet knyttet til hhv ervervet og naturlig immunitet. Autoinflammatoriske tilstander har feber med systemisk inflammasjon ev. kombinert med serositter som hovedmanifestasjon, mens autoimmun sykdom vil ha innslag av vevsdestruksjon og organaffeksjon som i ledd, lever og tarm etc. Typiske eksempler på autoinflammatoriske tilstander er Stills sykdom hos voksne (se UTD), periodisk feber-syndromer som familiær middelhavsfeber (se UTD), urinsyregikt med systemiske symptomer og residiverende perikarditter. Ved autoinnflammatoriske tilstander er aktivering av de såkalte NLRP3-inflammasomene helt sentrale i patogenesen med frigjøring av det inflammatoriske cytokinet interleukin-1 som en sentral mediator.

Diagnostikk

Immunologiske mekanismer er avgjørende for rejeksjon (avstøtning) etter organ‑ og stamcelletransplantasjon, men kan være atskillig vanskeligere å fastslå ved kroniske immunopatier hvor immunologiske laboratorieprøver er negative eller tvetydige og det kliniske bildet atypisk. I slike tilfeller er det en samlet vurdering av så vel kliniske som laboratoriemessige resultater som danner grunnlaget for diagnosen kronisk immunopati. I tillegg til laboratorieprøver vil biopsier fra aktuelle organer med klare funn (f.eks. nyrer, hud og lever) være et viktig diagnostisk verktøy.

Negative autoantistoffer utelukker på ingen måte immunmediert sykdom. Vanligvis vil CRP og SR være forhøyet, og man vil ofte se polyklonal immunglobulinøkning. I de siste årene har man identifisert høye nivåer av IgG4 som en markør på IgG4-assosiert sykdom (se Nettressurser … nedenfor) selv om dette ikke er diagnostisk. Høye ferritin-nivåer (> 1000 µg/l) kan være tegn på makrofagaktivering og vil ofte sees ved autoinflammatoriske sykdommer. Ved svært høye ferritinnivåer (> 10 000 µg/l) må en mistenke et spesielt inflammatorisk syndrom (hemofagocytisk lymfohistocytose, HLH) som hos voksne kan være assosiert med primær EBV-infeksjon, malignitet og spesielt lymfom. 

Billeddiagnostikk med ultralyd, MR og CT-angiografi samt PET/CT vil være viktig med tanke på diagnostikk av storkarsvaskulitt. Før man ev. innleder aggressiv immunsuppresjon er det også helt avgjørende å utelukke andre sykdommer som årsak til det aktuelle symptombildet, slik som infeksjoner og malignitet. Spesielt vil lymfomer kunne illudere autoimmune og autoinflammatoriske tilstander, og det er ofte nødvendig med en aggressiv diagnostikk med uttak av lymfeknuter og skjærebiopsier for histologiske undersøkelser fremfor punksjonscytologier for å utelukke malignitet. 

Behandling generelt

Immunsuppressiv behandling tar sikte på å svekke skadelige immunologiske sykdomsprosesser. De fleste immunsuppressiva er lite selektive i sine virkninger på immunsystemet. Likevel er slik terapi ofte av stor nytte i behandlingen ved immunmediert sykdom og helt nødvendig hos stamcelle‑ og organtransplanterte. Ved enkelte immunopatier vil aggressiv immunsuppresjon også være livreddende slik som f.eks. ved alvorlige former for SLE og GPA (se også T17.1T17 Betennelsesaktige, revmatiske sykdommer).

Immunsuppressiv terapi må vurderes mot potensielle bivirkninger og komplikasjoner ved slik terapi. Indikasjonen er innlysende ved organ‑ og stamcelletransplantasjon og ved enkelte livstruende immunopatier, men ved andre sykdommer kan vurderingen være vanskeligere. Generelt er det indikasjon for immunsuppressiv terapi når den immunologiske sykdomsprosess medfører fare for pasientens liv, truer viktige organfunksjoner eller gir klart nedsatt livskvalitet. 

Vurdering av indikasjon for immunsuppressiv terapi og valg av legemidler og behandlingsaggressivitet må bygge på klinikerens erfaring og skjønn. Sammen med mangel på kontrollerte behandlingsstudier ved mange av de aktuelle sykdommene, forklarer dette at det finnes divergerende synspunkter på anvendelse av immunsuppressiv terapi. Man vil uansett vanligvis innlede med induksjonsbehandling i relativt høye doser av aktuelle legemidler for så å gå over til vedlikeholdsbehandling når sykdommen er brakt under kontroll. Med tanke på denne fasen er det avgjørende å finne den laveste dosen som holder sykdommen i sjakk. Det er også viktig å vurdere seponeringsforsøk av vedlikeholdsbehandling etter en tid for å se om sykdommen er under kontroll uten legemiddelimmunsuppresjon. I tillegg til klinikk er det helt sentralt å ha klare parametere på sykdomsaktivitet for å kunne vurdere behandlingsresponsen slik som inflammasjonsparametre i blodet, radiologiske funn og funksjonsundersøkelser som f.eks. lungefunksjonsundersøkelser.

Aktuelle legemidler

Det er syv typer legemidler som særlig brukes ved immunmodulerende behandling: 

1. Glukokortikoider, se …

2. Cytostatika (azatioprin, syklofosfamid, metotreksat, mykofenolat) 

3. Kalsineurinhemmere (ciklosporin, pimecrolimus, takrolimus) 

4. mTOR-hemmere (sirolimus, everolimus) 

5. Polyvalente immunglobuliner:  Polyklonale; vanlig immunglobulin og antitymocyttglobulin. 

6. Monoklonale antistoff; rettet mot spesifikke proinflammatoriske mediatorer slik som:

   • TNF (infliksimab, adalimumab, certolizumab, golimumab)

   • IL-1 (canakinumab)

   • IL-2 reseptor (basiliksimab)

   • IL-5 (mepolizumab)

   • IL-6 reseptor (tocilizumab) 

   • P40 som er en felles subenhet for IL-12 og IL-23 (ustekinumab)

   • IL-17 (sekukinumab) 

   • CD80 og CD86 på T-celler. Hemmer T-celleaktivering. (abatacept) 

   • BAFF, som er et medlem av TNF-superfamilien (belimumab)  

   • Type 1 interferonreseptor (IFNAR1) (anifrolumab) 

   • Hemmer av adhesjonsmolekylet α4β7 (integrin) som fortrinnsvis uttrykkes i tarmsøkende T-celler (vedolizumab) 

   • CD20 som er en spesifikk markør på på B-celler (rituksimab)

   • CD52, som er en pan-lymfocyttmarkør (alemtuzumab), cytokinantagonister (anakinra, IL-1 reseptorantagonist og etanercept , løselig decoyreseptor for TNF) 

7. JAK-hemmere, blokkerer en eller flere intracellulære Janus-kinaser (JAK) (baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib) 

Behandlingsvalg

• Ved autoimmune sykdommer vil man hos de fleste starte med glukokortikoider og ofte komme til målet. Først ved manglende klinisk effekt (f.eks. ved stadig oppbluss før man når en akseptabel vedlikeholdsdose, f.eks. 10 mg prednisolon) eller uakseptable bivirkninger vil man vurdere å supplere med f.eks. cytostatiske immunsuppressiva. Ved særlig alvorlig eller aggressiv sykdom slik som alvorlige former for SLE, systemiske vaskulitter som GPA gis som oftest kombinasjonsbehandling allerede fra begynnelsen. Ved enkelte sykdommer i denne gruppen, f.eks. revmatoid artritt, Sjögren og SLE med vesentlig revmatiske og/eller kutane manifestasjoner, er glukokortikoider som oftest ikke førstevalg. Se også Revmatoid artritt (RA) og Systemiske bindevevssykdommer. 

• Ved autoinflammatoriske sykdommer vil glukokortikoider også ha effekt. Men andre behandlingsformer vil ofte være mer effektive og ha mindre birkninger, slik som hemning av IL-1 med IL-1-reseptorantagogonist (anakinra) ev. antistoff mot IL-1β (canakinumab) og kolkisin som har antiinflammatoriske effekter bl.a. på granulocytter, og som hemmer aktiveringen av såkalte NLRP3 inflammasomer (intracellulære proteinkomplekser som bl.a. produserer IL-1 og IL-18). 

• Ved transplantasjon brukes i Norge en kalsineurinhemmer (ciklosporin, takrolimus) eller mTOR-hemmer. Ved organtransplantasjon kombineres disse med glukokortikoid og et cytostatikum (nå mykofenolat, tidligere azatioprin) samt induksjonsbehandling med basiliksimab, alternativt rituximab eller anti-thymocytt immunoglobulin avhengig av immunologisk risiko.  

Ved immunsuppressiv terapi av barn vil behandlingen, spesielt med glukokortikoider, kunne påvirke vekst og utvikling. Erfaring har vist at barn ofte tåler kortvarig aggressiv terapi meget bra, og at syklisk behandling ofte gir mindre påvirkning av veksten enn kontinuerlig behandling. 

• Når man velger å starte behandling ved autoimmun sykdom, er det avgjørende først å få sykdomskontroll for så å trappe gradvis ned til den minste dosen som holder sykdommen i sjakk. Man bør derfor vurdere å starte forholdsvis aggressivt for å få sykdommen hurtigst mulig under kontroll, fremfor å starte forsiktig for så å øke. Den første tilnærmingen vil vanligvis også gi mindre totaldose. 

• Ved transplantasjon av barn følges nasjonale protokoller.

Ansvar for behandling

Intensiv immunsuppressiv terapi ved alvorlige kroniske immunopatier bør startes og styres av spesialister og avdelinger med særlig erfaring. Når strategi og dosering er fastlagt, kan en del av den videre behandling ofte skje ved lokalt sykehus eller hos primærlege i nært samarbeid med den som startet behandlingen. Mindre intensiv og enklere immunsuppressiv terapi kan startes ved lokalt sykehus eller hos primærlege med erfaring på dette området. 

Ved organ- og stamcelletransplantasjoner organiseres og styres behandlingen etter nasjonale protokoller.

Kontroll og oppfølging

Den lege eller avdeling som starter immunsuppressiv behandling, bør planlegge gjennomføring og kontrollopplegg. Klare avtaler og samarbeid mellom spesialavdeling, lokalsykehus og primærlege er nødvendig. Hyppige kontroller med klinisk vurdering og relevante laboratorieprøver er en forutsetning. Dette muliggjør dosejusteringer for å sikre klinisk effekt eller forebygge alvorlige bivirkninger. Ved mer aggressiv immunsuppressiv terapi vil ukentlige kontroller oftest være nødvendig i de første to måneder. Hvis pasienten på dette tidspunkt tolererer behandlingen godt og det er tegn på tilfredsstillende klinisk respons, vil videre kontroller kunne skje med to til fire ukers intervaller.

Doseringsendring er viktig for å forebygge bivirkninger og komplikasjoner, men vil også være indisert etter hvert som den immunologiske sykdomsaktivitet avtar og tilstanden nærmer seg remisjon. Påvisning av ev. bivirkninger og komplikasjoner kan gjøre det nødvendig å seponere eller skifte legemiddel. Ved lengre tids glukokortikoidbehandling bør osteoporoseprofylakse vurderes (se T17 Osteoporose).

Bivirkninger og forholdsregler ved kirurgi

Immunsupprimerende behandling vil øke risikoen for infeksjoner i varierende grad. Risikoen er knyttet til type og dosering av medikament, eventuell bruk av andre immunsupprimerende medikamenter og disponerende faktorer hos pasienten. Enkelte medikamenter er også assosiert med økt risiko for kreftsykdom. 

Ved elektiv kirurgi med store inngrep med høy risiko for infeksjon som for eksempel protesekirurgi kan det være aktuelt å pause eller redusere immunsupprimerende behandling. Dette må veies opp mot risiko for residiv av grunnsykdom og det vil være lite å hente på å sette inn glukokortikoider som erstatning for annen immunsupprimerende behandling. I metodebok fra Norsk revmatologisk forening (metodebok.no) gis konkrete råd knyttet til de enkelte medikamentene. 

Informasjon til pasient

Det er viktig at pasienten er grundig informert om tidligsymptomer ved aktuelle komplikasjoner og bivirkninger, f.eks. feber eller andre tegn på infeksjoner og symptomer på hemoragisk syklofosfamidassosiert cystitt. Det må foreligge klare avtaler om hvordan pasienten i så fall skal forholde seg, med åpne kommunikasjonslinjer til ansvarlig lege eller sykehusavdeling. Dette vil kunne sikre rask diagnostikk og behandling av komplikasjoner, noe som er en forutsetning ved immunsuppressiv terapi. Infeksjoner, ikke sjelden med spesielle opportunistiske mikrober, utgjør en viktig del av slike komplikasjoner og krever spesiell erfaring med diagnostikk og behandling. Organtransplanterte har en akkumulert risiko for maligne sykdommer, spesielt hudkreft og lymfomer. Spesielt må pasientene informeres om solbeskyttelse og selv å se etter hudforandringer. Immunsuppresjon må legges om i mange tilfeller i forbindelse med svangerskap. Dette er en spesialistoppgave. Pasienter som har stått på langvarig vedlikeholdsbehandling med glukokortikoider må også informeres om faren for relativ binyresvikt hvis annen akutt eller kronisk sykdom oppstår.

Nettressurser

• Norsk revmatologisk forening (metodebok.no). 

• For IgG4-relaterte sykdom: 

  • IgG4-relatert sykdom. Vikse J mfl. Tidsskr Nor Legeforen 2017 doi: 10.4045/tidsskr.16.1099.

  • Norsk revmatologisk forenings metodebok: IgG4-relatert sykdom. 30.05.2022, Versjon 1.7 Vikse J mfl.

  • NHI.no PRO. IgG4-relatert sykdom. Publ 31.08.2020.