Kort oppsummering

• Symptomer: Primær (akutt) hiv-infeksjon med utslett, feber, faryngitt og/eller glandelsvulst er oftest mild eller feiltolkes (f. eks. som mononukleose). Primærinfeksjon bør behandles så tidlig som mulig. Ubehandlet asymptomatisk kronisk hiv-infeksjon vil over tid gi økende symptomer på immunsvikt, fra seboré, zoster, residiverende herpes simplex og trøske, til alvorligere infeksjoner med en rekke opportunistiske patogene agens. Pneumoni med Pneumocystis jiroveci er den hyppigste alvorlige komplikasjonen som tegn på utviklet aids.

• Diagnostikk: Positiv hiv antigen/antistoff-kombinasjonstest er oftest positiv innen 2–6 uker etter smitte, PCR av blod enda noe før. Diagnose skal bekreftes sammen med primær resistensprofil.

• Legemiddelbehandling: Alle pasienter med påvist hiv-infeksjon henvises infeksjonsspesialist og skal tilbys behandling, dersom pasienten er motivert og kan gjennomføre regelmessig medisinering. Behandling: To eller flere antiretrovirale legemidler mot hiv tas samtidig, ofte som kombinasjonstablett, for å forebygge progresjon av hiv-infeksjon. For oppfølging er det særlig viktig å sikre pasientens tilgang på medisiner, f.eks. ved reiser/ferier. Legemidlene er gratis for pasienten på blå resept § 4. Dersom diskontinuering av medisiner blir umulig å unngå, bør samtlige antiretrovirale medikamenter stoppes samtidig for å unngå resistensutvikling.

  Interaksjoner med andre faste legemidler bør sjekkes (se T1 Interaksjoner).
  

Etiologi

Hiv (humant immunsviktvirus) er et retrovirus som gir en kronisk livslang infeksjon. Ubehandlet fører infeksjonen vanligvis til utvikling av aids (acquired immunodeficiency syndrome), definert ved komplikasjon som indikerer utvikling av en alvorlig defekt i det cellemedierte immunforsvar. Hiv infiserer T-lymfocytter ved å feste seg primært via CD4-reseptoren, uttrykt sterkest på T-hjelpeceller. Hiv kommer intracellulært ved hjelp av kjemokinreseptorer (CCR5, ev. CXCR4) som særlig uttrykkes på aktiverte CD4 T-lymfocytter. Hiv-partikkelen inneholder revers transkriptase, som i målcellen omdanner viralt RNA til dsDNA. Hiv DNA inkorporeres i cellenes genom via hiv-integrase og kalles da provirus. I infiserte CD4-celler kan hiv forbli integrert (latent infeksjon) eller være aktivt replikerende.

Under primærinfeksjonen infiserer og dreper hiv både en stor andel av preaktiverte CD4-celler i tarmslimhinnen og hiv-spesifikke aktiverte CD4-celler. Stor primær skade på immunsystemet øker progresjonshastigheten i den påfølgende kroniske hiv-infeksjonen. Immunsystemet utvikler en viss kontroll av virusreplikasjon og med kompensatorisk økt produksjon av CD4-celler. Ubehandlet hiv-infeksjon har typisk et kontinuerlig netto CD4-tap, som skyldes både viralt og immunmediert drap av infiserte celler, men også økt apoptose sekundært til en immunologisk hyperaktivering. Fordi CD4-celler styrer og hjelper funksjonen til andre lymfocytter, slik som CD8 T-celler og B-lymfocytter, utvikles derfor gradvis en generell, vesentligst cellulær immunsvikt.

Epidemiologi

Hiv smitter gjennom blod og sekreter, oftest ved ubeskyttet seksuell aktivitet, blodsmitte, sent i graviditeten eller perinatalt. Viruset smitter relativt ineffektivt, med lang median inkubasjonstid til symptomer på immunsvikt på 5–10 år. På kanskje bortimot et sekel har hiv likevel utviklet seg fra noen enkeltstående smitteoverføringer fra sjimpanse til menneske til en human pandemi, primært med heteroseksuell smitte i Afrika. Sør for Sahara er fortsatt over 2/3 nysmittede yngre kvinner (WHO). I USA og industrialiserte land ble hiv først påvist med en epidemi blant homo-/biseksuelle menn og ved intravenøst stoffmisbruk. Smitteoverføringen i Asia og Øst-Europa har hovedsakelig vært heteroseksuell og knyttet til stoffmisbruk. Smitte via blodprodukter er nå nærmest eliminert. Aids (syndrom med avansert immunsvikt) diagnostiseres nå sjeldent i Norge.

Under graviditet smitter ca. 25 % av ubehandlede mødre sitt barn, hovedsakelig i forbindelse med fødsel, ev. i siste trimester. Også ved amming for ubehandlet mor er smittefaren til spedbarnet stor. Selv om risiko ansees som betydelig redusert for hiv-behandlet mor, har man generelt frarådet amming. Effektiv antiviral behandling i god tid før fødsel reduserer transmisjonsfrekvensen til < 1 %. Sectio anbefales for gravide som ikke har fått antiviral behandling, mens vaginal fødsel ansees trygg ved effektiv antiretroviral behandlet mor, dog med individuell vurdering og planlegging før fødsel.

Symptomer

Selv om flertallet av nysmittede utvikler symptomer ved primær hiv-infeksjon, er dette ofte ganske milde sykdomsbilder eller subklinisk. Noen pasienter utvikler imidlertid kraftige symptomer med et mononukleoselignende sykdomsbilde med feber, faryngitt, lymfeknutesvulst, ledd- og muskelsmerter og ev. utslett 3-6 uker etter smitte. Mye symptomer primært korrelerer med skade av immunsystemet, hvor umiddelbar innsatt behandling er viktig prognostisk. Alle pasienter går naturlig over til en asymptomatisk, kronisk hiv-infeksjon, av og til med initial generell lymfeknutesvulst. Over tid utvikles deretter gradvis symptomer på cellulær immunsvikt, fra nyoppstått seboré til oral candidiasis, oralhåret levkoplaki på siden av tungen, utbrudd av herpes zoster eller økende plager med residiverende herpes simplex-infeksjon, mens andre får uforklart feber, nattesvette, tretthet, diaré, vekttap. Risiko for pneumokokksykdom og klinisk tuberkulose øker også relativt tidlig.

Aids defineres ved første gangs forekomst hos en pasient av visse kliniske komplikasjoner forenlig med betydelig cellulær immunsvikt. Aids var tidligere en sentral surrogatmarkør i kliniske studier og epidemiologisk, men er et mindre relevant begrep nå. Den gjennomsnittlige tid fra smitte til aids hos pasienter uten antiviral behandling er beregnet til 7–10 år, men hos enkelte mye kortere. Ubehandlet vil risikoen etterhvert øke for en rekke opportunistiske patogene agens, utvikling av Kaposis sarkom eller spesielle former for lymfom. Hos pasienter som ikke har fått primærprofylakse er Pneumocystis jiroveci (carinii)-pneumoni første tegn på utviklet aids hos ca. 60 %. Alvorlige soppinfeksjoner (candida, kryptokokkmeningitt), toksoplasmose, infeksjoner med atypiske mykobakterier og cytomegalovirus (CMV)-infeksjon er også vanlig. Ubehandlet avansert hiv-infeksjon kan forårsake CNS-affeksjon med demens, enteropati og febertilstander.

Diagnostikk

Hiv-infeksjon diagnostiseres vanligvis ved laboratoriebasert påvisning av hiv-antigen eller -antistoff i en kombinert test som er positiv kort tid (2–6 uker) etter smitte. Selv-tester fra apotek påviser bare antistoffer og vil bli positiv senere, oftest innen 8–12 uker etter at pasienten er smittet. Positiv test skal konfirmeres med antistofftest utført med western blot-teknikk. Ved mistanke om nylig eksposisjon for hiv-smitte vil man kunne påvise hiv-RNA ved PCR (polymerase chain reaction) 9–11 dager etter smitte. Alle hiv-eksponerte må regnes som mulige smittebærere inntil dette er avkreftet, ev. i gjentatte prøver. Liberal testing hos risikogrupper er viktig for å detektere infeksjon og tilby behandling tidlig iht. nasjonale retningslinjer.

Prognose

Ubehandlet er forløpstiden til immunsvikt svært varierende. Dødeligheten ved fullt utviklet aids er ca. 80 % etter 2 år og 100 % etter 5 år. Antiviral kombinasjonsbehandling har gitt betydelig reduksjon i sykelighet og økt levetid. Over 90 % oppnår varig legemiddelkontroll av hiv-replikasjonen, påfølgende immunologisk rekonstitusjon er tilstrekkelig for god helse og noe nær normale livsutsikter med livslang behandling. Sen oppstart med behandling eller manifest klinisk immunsvikt gir oftere dårligere regenerasjon av immunsystemet og en lavgradig, kronisk immunaktivering. Dette øker risikoen over tid for andre typer komplikasjoner, bl.a. malignitet, kardiovaskulære komplikasjoner, hypertensjon, osteoporose og metabolsk syndrom. Tidlig oppstart av behandling i asymptomatisk fase gir en viss beskyttelse mot slike komplikasjoner. Effektiv behandling stopper dessuten i praksis videre smitte.

Behandling og oppfølging

Førstegangs konsultasjon ved nyoppdaget hiv-infeksjon skal gjøres av spesialist. Undersøkelsen inkluderer antiretroviral resistenstesting og undersøkelse for kroniske eller gjennomgåtte infeksjoner (virushepatitter, CMV, lues, toksoplasmose, tuberkulose, papillomavirus i cervix uteri) og andre seksuelt overførte infeksjoner (chlamydia, gonoré).

Iht. retningslinjer skal alle diagnostiserte tilbys antiretroviral behandling. Fordi effektiv behandling og fravær av viral resistens forutsetter regelmessig, daglig bruk, må evnen til og motivasjonen for slik gjennomføring vurderes og diskuteres med pasienten.

Raskest mulig oppstart med antiretroviral behandling er særlig viktig ved primær (akutt) hiv-infeksjon, hos pasienter med kliniske tegn på aids eller moderat immunsvikt, og for ubehandlede gravide (se www.hivfag.no).

Blodprøvekontroll av behandling har to hovedelementer: Antiviral effekt, som bedømmes ved hiv RNA-kvantitering i plasma, og bivirkningsprofil, spesielt lever- og nyre-affeksjon. I tillegg følges CD4 T celle-tallet. Klinisk oppfølgning bør også omfatte å sjekke kardiovaskulære og metabolske risikofaktorer som både kan være relatert til hiv-infeksjonen og medikamentene.

Legemiddelbehandling

Behandling av hiv-infeksjon er et dynamisk fagfelt, jfr. regelmessig oppdaterte retningslinjer (www.hivfag.no).

I tillegg brukes antiretrovirale midler som post-eksposisjonell profylakse etter stikkskade eller høyrisikosex, ev. pre-eksposisjonell profylakse (PrEP) for utvalgte voksne pasienter med høy risiko for å smitte-eksponering (www.hivfag.no).

Det bør startes med minst 2–3 antivirale virkestoffer mot hiv. Oppstart av slik behandling er en spesialistoppgave (infeksjonslege) med vurdering av en rekke faktorer, inkl resistens og koinfeksjoner som kronisk virushepatitt B. Mest vanlig per 2024 er å ha med en integrasehemmer i kombinasjonsbehandlingen, da denne legemiddelgruppen både gir raskest fall i virus-replikasjonen og kan være trygg i en to-kombinasjons behandling.

For helsepersonell uten spesiell erfaring med behandling av hiv-infeksjon, er det spesielt to viktige faktorer i møte med slike pasienter på behandling:

1. Sikre kontinuiteten av pasientens tilgang på medisiner, f.eks. i ferier, på reiser etc. Legemidlene er gratis i Norge for pasienten på blå resept § 4. Dersom tilgang ikke er praktisk mulig for en periode, bør samtlige hiv-medisiner stoppes midlertidig for å unngå resistensutvikling

2. b. Sjekke legemiddelinteraksjoner ved behov for andre faste legemidler til pasienter på antiretroviral behandling. Det mest oppdaterte oppslagsstedet er HIV Drug Interactions. Noen reseptfrie preparater kan være uheldige med visse hiv-medikamenter, slik som jern, magnesium, antacida eller naturlegemidler med f eks Johannesurt.
   

1. Revers transkriptasehemmere finnes som nukleosidanaloger og ikke-nukleosidanaloger. Enzymet er nødvendig for nydannelsen av virus.
   

   • Nukleosid revers transkriptasehemmere. Disse har alle høy, men ikke komplett spesifisitet for hiv-enzymet, og kan i varierende grad hemme polymeraser i cellekjerner og mitokondrier.

     Mest aktuelle anbefalte nukleosid-/nukleotider er: Tenofovir (i to ulike former, TDF og TAF), emtricitabin, lamivudin, abakavir (for HLA B*05701-negative).

   • Ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere virker direkte sterisk hemmende uten å imitere byggesteiner i DNA. Som legemiddelgruppe mer risiko for resistensutvikling ved insuffisient kombinasjonsbehandling eller monoterapi. Interaksjoner via P450-systemet gjør at man må være spesielt oppmerksom på legemiddelinteraksjoner. Mest aktuelle midler er: Rilpivirin, doravirin, etravirin og efavirenz.

2. Integrasehemmere hemmer primær inkorporering av hiv DNA inn i vertsgenomet og gir betydelig raskere effekt på virusreplikasjon enn de andre stoffgruppene. De aktuelle midlene er dolutegravir, kobicistat-boostret elvitegravir, raltegravir og biktegravir (i kombinasjonstablett). Kabotegravir har lang halveringstid og finnes også som injeksjonsbehandling med formål å erstatte daglige tabletter med månedlige injeksjoner, sammen med depot-injeksjon av rilpivirin. 

3. Proteasehemmere virker på en hiv-protease som viruset trenger for oppbygning av nye viruspartikler. Proteasehemmeren ritonavir brukes nå mest i subterapeutisk lavdose, for å oppnå høyere konsentrasjoner og lengre halveringstid av andre legemidler via interaksjoner i cytokrom P450. Proteasehemmere kan gi varierende metabolske forandringer med økning av triglyserider og kolesterol samt nedsatt glukosetoleranse. Mest aktuelle midler er: Darunavir, atazanavir og lopinavir.

4. Andre antiretrovirale midler: Disse midlene er lite anvendt, men kan være aktuelle i visse situasjoner. Maraviroc er en fusjonshemmer som virker ved å blokkere virusets koreseptorbruk, men kun CCR5. Maraviroc kan ha betydelige interaksjoner. Fusjonshemmeren enfuvirtid må gis som daglige injeksjoner subkutant og brukes ved behandlingssvikt/resistens for andre midler. Enfuvirtid er et kortpeptid som over tid samtidig vil virke immuniserende med stor tendens til infiltratdannelser rundt innstikkstedene.

Interaksjoner

Ved tilleggsmedisinering av pasienter på hiv-terapi må interaksjonsproblematikk vurderes nøye, ev. konsultere litteratur, leger som har utstrakt erfaring med hiv-behandling, eller sjekke HIV Drug Interactions. Mange aktuelle hiv-medikamenter har farmakologiske egenskaper som disponerer for til dels betydelige interaksjoner, som kan slå begge veier. Under antiretroviral behandling er det særlig uheldig med ko-medikasjon som reduserer plasmakonsentrasjonen av et hiv-legemiddel over tid pga. stor risiko for resistensutvikling og behandlingssvikt.

Alvorlige/livstruende interaksjoner er spesielt sett ved kombinasjon av proteasehemmere/NNRTI og rifampicin, rifabutin, amiodaron, flekainid, dihydroergotamin og ergotamin, jfr. kontraindikasjoner for individuelle hiv-medikamenter.

Behandlingsmål

Ved optimal behandling tilstrebes varig reduksjon av plasma-viremi til < 20 (50) kopier/ml innen 6 mnd. Og helst < 500 kopier/ml etter 3 mnd. Ved bruk av integrasehemmere er reduksjonen av viremi betydelig raskere enn for andre hiv-legemiddelgrupper.

Behandlingssvikt, målt i plasma viremi, skyldes oftest dårlig compliance, farmakokinetisk svikt (dårlig absorpsjon eller uheldige interaksjoner) og/eller resistensutvikling. Ved mistanke om resistens, spesielt ved økende hiv RNA i gjentatte prøver, bør en vurdere fornyet resistenstesting. Hiv RNA-mengden ved prøvetaking bør da oftest være > 1000 kopier/ml for å sikre sekvens av dominant, resistent stamme, ev. sjekk med laboratoriet med sensitivitetskrav.

Spesielle komplikasjoner

1. Hyperlipidemi. Persisterende immunologisk aktivering tross hiv-behandling hos enkelte pasienter gir økt risiko for dyslipidemi, metabolsk syndrom og hjerte-kar-sykdom. Hyperlipidemi sees i tillegg også under behandling med proteasehemmere, oftest størst like etter behandlingsoppstart, og vil ofte reduseres i løpet av noen måneder. Tiltak bør diskuteres for å redusere andre risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (røyking, kosthold). Ved vedvarende hyperkolesterolemi vurderes endring av den antivirale medikasjon og/eller behandling med pravastatin, alternativt atorvastatin i redusert dose. Andre statiner og fibrater vil kunne gi interaksjonsproblematikk, bl.a. er simvastatin kontraindisert ved samtidig bruk av hiv proteasehemmer.

   Triglyseridkonsentrasjoner over 10–15 mmol/l gir stor risiko for pankreatitt hvor man må revurdere den antivirale medikasjonen eller supplere med omega-3-fettsyrer.

2. Immun rekonstitusjonsassosiert inflammatorisk syndrom (IRIS). Spesielt ved uttalt immunsvikt (aids) og oppstart av effektiv antiretroviral behandling vil den ledsagende bedring av immunsystemet utløse en hyperaktivt immunrespons med både symptomer og potensiell organskade ved forekomst av andre pågående infeksjoner. Typiske eksempler er aktive infeksjoner med CMV, mykobakterier, eller kroniske virushepatitter. Vevsskade kan typisk være forverring av CMV-retinitt, febris continua ved mykobakterier eller økt biokjemisk hepatitt. IRIS er en eksklusjonsdiagnose og spesialister med erfaring bør konsulteres.

3. Langtidskomplikasjoner pga. hiv, alder, medisinering eller kombinasjoner av disse faktorene hos ellers effektivt behandlede pasienter må tenkes på under klinisk oppfølgning. Som pasientgruppe har pasienter med kronisk hiv-infeksjon økt risiko for kardiovaskulær sykdom, hypertensjon, nyresvikt, metabolsk syndrom, osteoporose og en viss økt risiko for malignitetsutvikling (non-aids malignitet, inkl. lymfomer og viralt assosierte kreftformer). Det er imidlertid store individuelle forskjeller i risiko og mangel på gode kliniske prediktorer.

4. Lipodystrofi og mitokondrietoksisitet. Langvarig behandling med visse nukleosidanaloger kan gi mitokondrieskade. Disse er mest assosiert med midler som ikke lenger brukes i Norge (særlig stavudin, ev. zidovudin) men som kan anvendes i andre deler av verden. 

   Alvorlig mitokondrietoksisitet kan gi laktacidose, tegn til lever- og muskelskade, polynevropati og kardiomyopati hvor man raskt bør gjøre relevant diagnostikk og revurdere legemiddelregimet. 

Behandling av komplikasjoner

Behandling av alvorlige opportunistiske infeksjoner ved hiv-infeksjon og avansert immunsvikt bør være en spesialistoppgave. Opportunistiske infeksjoner krever ofte spesiell diagnostikk og kompliserte behandlingsopplegg og derfor erfaring med hiv-infeksjon. I enkelte situasjoner og spesielt ved lave CD4-tall (< 200) er det klinisk nytte av primærprofylakse, spesielt mot pneumocystis-infeksjon med trimetoprim–sulfametoksazol eller dapson.

Ubehandlet hiv-infeksjon gir av og til komplikasjoner pga immunologisk dysregulering, som idiopatisk trombopeni og autoimmune fenomen. Disse bedres vanligvis ved effektiv hiv-behandling.

Legemiddelomtaler og preparater

Abakavir 

Amiodaron 

Atazanavir 

Atorvastatin 

Biktegravir 

Efavirenz 

Elvitegravir 

Emtricitabin

Enfuvirtide 

Etravirin 

Dapson 

Darunavir 

Dihydroergotamin 

Dolutegravir 

Doravirin 

Flekainid 

Kabotegravir 

Lamivudin 

Lopinavir 

Maraviroc 

Pravastatin 

Raltegravir 

Rifampicin 

Rifabutin 

Rilpivirin 

Ritonavir 

Simvastatin 

Tenofovir 

Trimetoprim-sulfametoksazol 

Aktuelle nettressurser – barn

Hiv-infeksjon hos barn. Helsebiblioteket 2017