T1.9 Hiv‑infeksjon og aids

Publisert: 14.10.2016

Kort oppsummering

  • Symptomer: Primær, akutt hiv-infeksjon med utslett, feber, faryngitt og/eller glandelsvulst bør diagnostiseres og behandles, men er oftest lett og oversees med mononukleose som vanligste feildiagnose. Overgang til en asymptomatisk, kronisk hiv-infeksjon vil over tid gi økende symptomer på immunsvikt, fra seboré, zoster, residiverende herpes simplex og trøske til infeksjoner med en rekke opportunistiske patogene agens, hvorav pneumoni med Pneumocystis jiroveci som det hyppigste første tegn på utviklet aids.

  • Diagnostikk: Positiv hiv antigen/antistoff-kombinasjonstest er oftest positiv innen 2–6 uker etter smitte, PCR av blod enda noe før. Diagnose skal bekreftes sammen med primær resistensprofil.

  • Legemiddelbehandling: Alle pasienter med påvist hiv-infekjon henvises infeksjonsspesialist og tilbys behandling dersom motivert pasient som er i stand til å gjennomføre daglig tablettinntak. Behandling: Det bør startes med minst tre antivirale legemidler mot hiv, vanligvis to nukleosidanaloger (revers transkriptasehemmere) sammen med en integrasehemmer eller en ritonavirforsterket proteasehemmer, ev. en ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer. Viktig å huske for ikke-spesialister: 1. Sikre kontinuiteten av pasientens tilgang på medisiner, f.eks. ved reiser/ferier. Legemidlene er gratis for pasienten på blå resept § 4. Er diskontinuering av medisiner umulig å unngå, bør samtlige medisiner stoppes samtidig for å unngå resistensutvikling. 2. Tenk på muligheten for legemiddelinteraksjoner for mange av hiv-legemidlene. Alvorlige opportunistiske infeksjoner: spesialistoppgave. I enkelte situasjoner, og spesielt ved lave CD4-tall (< 200), er det klinisk nytte av primærprofylakse, spesielt mot pneumocystisinfeksjon med trimetoprim–sulfametoksazol eller dapson.

Etiologi

Hivmmunsviktvirus) er et retrovirus som ubehandlet gir en kronisk livslang infeksjon. Infeksjonen fører vanligvis etter flere år til utvikling av aids (acquired immunodeficiency syndrome), definert ved komplikasjon som indikerer utvikling av en alvorlig defekt i det cellemedierte immunforsvar. Hiv infiserer T-lymfocytter ved å feste seg primært via CD4-reseptoren, uttrykt sterkest på T-hjelpeceller. Hiv kommer intracellulært ved hjelp av kjemokinreseptorer (CCR5, ev. CXCR4) som særlig uttrykkes på aktiverte CD4 T-lymfocytter. Hiv-partikkelen inneholder revers transkriptase, som i målcellen omdanner viralt RNA til dsDNA. Hiv DNA inkorporeres i cellenes genom via hiv-integrase og kalles da provirus. I infiserte CD4-celler kan hiv forbli integrert (latent infeksjon) eller være aktivt replikerende.

Under primærinfeksjonen infiserer og dreper hiv både en stor andel av preaktiverte CD4-celler i tarmslimhinnen og hiv-spesifikke aktiverte CD4-celler. Omfanget av denne primære skaden på immunsystemet avgjør progresjonshastigheten i den påfølgende kroniske hiv-infeksjonen. Immunsystemet oppnår en viss kontroll av virusreplikasjoner, men med kompensatorisk økt produksjon av CD4-celler. Det karakteristiske for hiv-infeksjon er et konstant netto CD4-tap. Tapet skyldes viralt eller immunmediert drap av infiserte celler, men også økt apoptose, sekundært til en immunologisk hyperaktivering. Fordi CD4-celler styrer og hjelper funksjonen til andre lymfocytter, slik som CD8 T-celler og B-lymfocytter, utvikles derfor gradvis en generell immunsvikt.

Epidemiologi

Hiv smitter gjennom blod og sekreter og derved seksuelt og fra mor til barn under graviditet eller perinatalt. Viruset smitter relativt ineffektivt, og med lang median inkubasjonstid til symptomer på immunsvikt på 5–10 år. På over et sekel har hiv likevel utviklet seg fra noen enkeltoverføringer fra sjimpanse til menneske til en pandemi som først spredte seg heteroseksuelt i Afrika. I USA ble epidemien avdekket først blant homo-/biseksuelle menn og intravenøse stoffmisbrukere. Smitteoverføringen i Asia og etterhvert Øst-Europa har hovedsakelig vært heteroseksuell og knyttet til stoffmisbruk. Nydiagnostiserte i Norge er for tiden oftest heteroseksuelt smittet utenlands eller mellom menn som har sex med menn (MSM) i Norge. Smitte via blodprodukter er nå nærmest eliminert. Aids (avansert immunsvikt) diagnostiseres nå sjeldent i Norge og oftest hos pasienter som ikke vet de har vært hiv-smittet i lengre tid.

Under graviditet smitter ca. 25 % av ubehandlede mødre sitt barn, hovedsakelig i forbindelse med fødsel, ev. i siste trimester. Også ved amming er smittefaren stor, og amming frarådes derfor, mens effektiv antiviral behandling reduserer transmisjonsfrekvensen til < 1 %. Sectio anbefales for gravide som ikke har fått antiviral behandling eller har usikker eller bare delvis effektiv behandling.

Symptomer

Noen pasienter får etter en inkubasjonstid på 3–6 uker et mononukleoselignende sykdomsbilde med feber, faryngitt, lymfeknutesvulst, ledd- og muskelsmerter og ev. utslett. Hos majoriteten er imidlertid primærinfeksjonen subklinisk med overgang til en asymptomatisk, kronisk hiv-infeksjon, av og til med initial generell lymfeknutesvulst. Over tid utvikles gradvis symptomer på alle grader av immunsvikt, fra nyoppstått seboré til oral candidiasis, oralhåret levkoplaki på siden av tungen, utbrudd av herpes zoster eller økende plager med residiverende herpes simplexinfeksjon, mens andre får uforklart feber, nattesvette, tretthet, diaré, vekttap. Risiko for pneumokokksykdom og tuberkulose øker også relativt tidlig.

Aids er et epidemiologisk begrep som defineres som første gangs forekomst av visse kliniske komplikasjoner forenlig med betydelig immunsvikt. Den gjennomsnittlige tid fra smitte til aids hos pasienter uten antiviral behandling er beregnet til 7–10 år, men hos enkelte mye kortere. Ubehandlet vil risikoen etterhvert øke for en rekke opportunistiske patogene agens, utvikling av Kaposis sarkom eller spesielle former for lymfom. Hos pasienter som ikke har fått primærprofylakse, er Pneumocystis jiroveci (carinii) pneumoni første tegn på utviklet aids hos ca. 60 %. Alvorlige langvarige soppinfeksjoner (candida, kryptokokkinfeksjon), toksoplasmose, infeksjoner med atypiske mykobakterier og cytomegalovirus (CMV)-infeksjon er også vanlig. Ukontrollert hiv-infeksjon i seg selv kan gi CNS-affeksjon med demens, enteropati og feber.

Diagnostikk

Hiv-infeksjon diagnostiseres vanligvis ved laboratoriebasert påvisning av hiv-antigen eller -antistoff i en kombinert test som er positiv kort tid (2–6 uker) etter smitte. Selv-tester fra apotek påviser bare antistoffer og vil bli positiv senere, oftest innen 8–12 uker etter at pasienten er smittet. Positiv test skal konfirmeres med antistofftest utført med western blot-teknikk. Ved mistanke om nylig eksposisjon for hiv-smitte vil man kunne påvise hiv-RNA ved PCR (polymerase chain reaction)-teknikk 9–11 dager etter smitte. Alle hiv-eksponerte må regnes som mulige smittebærere inntil dette er avkreftet, ev. i gjentatte prøver. Liberal testing hos risikogrupper er viktig for å detektere infeksjon og tilby behandling tidlig iht. nasjonale retningslinjer.

Prognose

Ubehandlet er forløpstiden til immunsvikt svært varierende. Dødeligheten ved fullt utviklet aids ca. 80 % etter 2 år og 100 % etter 5 år. Antiviral kombinasjonsbehandling har gitt betydelig reduksjon i sykelighet og økt levetid. Over 90 % oppnår varig legemiddelkontroll av hiv-replikasjonen, påfølgende immunologisk rekonstitusjon tilstrekkelig for god helse og noe nær normale livsutsikter med livslang behandling. Sen oppstart med behandling eller manifest klinisk immunsvikt gir oftere dårligere regenerasjon av immunsystemet og en lavgradig, kronisk immunaktivering. Dette øker risikoen over tid for andre typer komplikasjoner, bl.a. malignitet, kardiovaskulære komplikasjoner, hypertensjon, osteoporose og metabolsk syndrom. Tidlig oppstart av behandling i asymptomatisk fase gir en viss klinisk beskyttelse mot slike komplikasjoner. Effektiv behandling stopper dessuten i praksis videre smitte.

Behandling og oppfølging

Førstegangs konsultasjon ved nyoppdaget hiv-infeksjon skal gjøres av spesialist. Undersøkelsen inkluderer antiretroviral resistenstesting og undersøkelse for kroniske eller gjennomgåtte infeksjoner (virushepatitter, CMV, lues, toksoplasmose, tuberkulose, papillomavirus i cervix uteri) og andre seksuelt overførte infeksjoner (chlamydia, gonore).

Iht. retningslinjer skal alle diagnostiserte tilbys antiretroviral behandling. Fordi effektiv behandling og fravær av viral resistens forutsetter regelmessig, daglig bruk, må evnen til og motivasjonen for slik gjennomføring vurderes og diskuteres med pasienten.

Behandling bør startes svært raskt ved kliniske tegn på aids eller moderat immunsvikt. Ubehandlede gravide bør starte senest fra starten av 2. trimester eller ev. tidligere (se www.hivfag.no).

Blodprøvekontroll av behandling har to hovedelementer: Antiviral effekt, som bedømmes ved hiv RNA-kvantitering i plasma, og bivirkningsprofil, spesielt lever- og nyre-affeksjon. I tillegg følges CD4 T celle-tallet. Klinisk oppfølgning bør også omfatte å sjekke kardiovaskulære og metabolske risikofaktorer som både kan være relatert til hiv-infeksjonen og medikamentene.

Legemiddelbehandling

Behandling av hiv-infeksjon er et dynamisk fagfelt, jfr. regelmessig oppdaterte retningslinjer (www.hivfag.no). Se Kilder  T1 HIV-infeksjon og AIDS . 

I tillegg brukes antiretrovirale midler som post-eksposisjonell profylakse etter stikkskade eller høyrisikosex, ev. kan pre-eksposisjonell profylakse (PrEP) hos utvalgte pasienter vurderes.

Det bør startes med minst tre antivirale legemidler mot hiv. Vanligvis anbefales to nukleosidanaloger (revers transkriptasehemmere) sammen med en integrasehemmer, alternativt en ritonavirforsterket proteasehemmer eller en ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer.

For helsepersonell uten spesiell erfaring med behandling av hiv-infeksjon, er det spesielt to viktige faktorer i møte med slike pasienter på behandling:

  1. Sikre kontinuiteten av pasientens tilgang på medisiner, f.eks. i ferier, på reiser etc. Legemidlene er gratis for pasienten på blå resept § 4. Diskontinuering av medisiner er uheldig, men er dette umulig å unngå, bør samtlige medisiner stoppes samtidig for en periode for å unngå resistensutvikling

  2. Huske på muligheten for legemiddelinteraksjoner for mange av hiv-legemidlene

  1. Revers transkriptasehemmere finnes som nukleosidanaloger og ikke-nukleosidanaloger. Enzymet er nødvendig for nydannelsen av virus. Som basisbehandling anbefales vanligvis en kombinasjon av to nukleosidanaloger kombinert med et tredje legemiddel.

    • Nukleosid revers transkriptasehemmere. Disse har alle høy, men ikke komplett spesifisitet for hiv-enzymet, og kan i varierende grad hemme polymeraser i cellekjerner og mitokondrier.

      Mest aktuelle anbefalte nukleosid-/nukleotidkombinasjoner:

      • Tenofovir disoproksil fumarate (TDF) + emtricitabin – koformulert som Truvada. TDF er potensielt nyretoksisk hos noen pasienter, men er nå tilgjengelig som tenofovir alafenamide (gis i lavere dose med mindre bivirkningsrisiko).

      • Abakavir + lamivudin – koformulert som Kivexa (for for HLA B*05701-negative)

      En rekke alternative kombinasjoner kan vurderes av spesialist.

    • Ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere virker direkte sterisk hemmende uten å imitere byggesteiner i DNA. Som legemiddelgruppe mer risiko for resistensutvikling ved insuffisient kombinasjonsbehandling eller monoterapi. Interaksjoner via P450-systemet gjør at man må være spesielt oppmerksom på legemiddelinteraksjoner. Mest aktuelle midler er:

      • Rilpivirin (finnes også ko-formulert med tenofovir).

      • Efavirenz er relativt kontraindisert ved planlegging av graviditet, men tidlig bruk utløser ikke anbefaling om abort. Efavirenz kan brukes sammen med rifampicin ved samtidig tuberkulose.

      • Etravirin har høyere genetisk barriere mot mutasjoner og et annet resistensmønster.

  2. Integrasehemmere hemmer primær inkorporering av hiv DNA inn i vertsgenomet og gir betydelig raskere effekt på virusreplikasjon enn de andre stoffgruppene, men har samtidig lav genetisk barriere mot resistens. Dolutegravir og kobicistat-boostret elvitegravir doseres vanligvis x 1, men har mer potensielle interaksjoner. Raltegravir doseres x 2 daglig og har få legemiddel-interaksjoner.

  3. Proteasehemmere virker på et hiv-protease som viruset trenger for oppbygning av nye viruspartikler. Proteasehemmeren ritonavir i subterapeutisk lavdose eller kobicistat brukes samtidig med de anbefalte proteasehemmerne for å oppnå høyere konsentrasjoner og lengre halveringstid via interaksjoner i cytokrom P450. Ved bruk av andre legemidler må derfor interaksjoner vurderes nøye. Proteasehemmere kan gi varierende metabolske forandringer med økning av triglyserider og kolesterol samt nedsatt glukosetoleranse. Mest aktuelle midler er:

    • Darunavir 800 mg × 1 kombinert med ritonavir 100 mg × 1 (behandlingsnaive) eller 600 mg × 2 + ritonavir 100 mg × 2 (behandlingsnaive), eller kombinert med kobicistat 150 mg (kombinasjonspreparat)

    • Atazanavir 300 mg × 1 og ritonavir 100 mg × 1 (kontraindisert i kombinasjon med protonpumpehemmere)

    • Lopinavir 400 mg × 2 og ritonavir 100 mg × 2 (Kaletra 2 tabletter × 2) ev. endose hos behandlingsnaive pasienter

  4. Andre antiretrovirale midler: Maraviroc er en fusjonshemmer som virker ved å blokkere virusets koreseptorbruk, men kun CCR5. Man må derfor på forhånd teste hvorvidt pasienten har CCR5-tropisk hiv eller ikke. Maraviroc har betydelige interaksjoner og må doseres forskjellig ut i fra andre legemidler, men legemidlets effekt overfor følsom stamme er da mindre avhengig av virusmutasjoner. Fusjonshemmeren enfuvirtide må gis som daglige injeksjoner subkutant og brukes ved behandlingssvikt/resistens for andre midler. Enfuvirtide er et kortpeptid som over tid samtidig vil virke immuniserende med stor tendens til infiltratdannelser rundt innstikkstedene. Type 1-interferoner og foscarnet har også noe effekt mot hiv.

Interaksjoner

Som nevnt over har mange av de aktuelle hiv-medikamentene farmakologiske egenskaper som disponerer for til dels betydelige interaksjoner, som kan slå begge veier. Ved tilleggsmedisinering av pasienter på hiv-terapi må derfor interaksjonsproblematikk vurderes nøye, ev. konsultere litteratur, leger som har utstrakt erfaring med hiv-behandling, eller www.hiv-druginteractions.org.

Alvorlige/livstruende interaksjoner er spesielt sett ved kombinasjon av proteasehemmere/NNRTI og rifampicin, rifabutin, amiodaron, flekainid, dihydroergotamin og ergotamin.

Behandlingsmål

Ved optimal behandling tilstrebes varig reduksjon av plasma-viremi til < 20 (50) kopier/ml innen 6 mnd. og helst < 500 kopier/ml etter 3 mnd. Ved bruk av integrasehemmere er fallet i viremi oftest betydelig raskere enn for andre hiv-medikamenter.

Behandlingssvikt skyldes oftest dårlig compliance, farmakokinetisk svikt (dårlig absorpsjon eller uheldige interaksjoner) og/eller resistensutvikling. Ved mistanke om resistensutvikling, spesielt ved økende hiv RNA i gjentatte prøver, bør en vurdere fornyet resistenstesting. Hiv RNA-mengden ved prøvetaking bør da oftest være > 1000 kopier/ml, ev. sjekk med laboratoriet med sensitivitetskrav.

Spesielle komplikasjoner

  1. Hyperlipidemi. Persisterende immunologisk aktivering tross hiv-behandling hos enkelte pasienter gir økt risiko for dyslipidemi, metabolsk syndrom og hjerte-kar-sykdom. Hyperlipidemi sees oftest under behandling med proteasehemmere, oftest størst like etter behandlingsoppstart, og vil ofte reduseres i løpet av noen måneder. Tiltak bør diskuteres for å redusere andre risikofaktorer (røyking, kosthold). Ved vedvarende hyperkolesterolemi vurderes endring av den antivirale medikasjon og/eller behandling med pravastatin, alternativt atorvastatin i redusert dose. Andre statiner og fibrater vil kunne gi interaksjonsproblematikk, bl.a. er simvastatin kontraindisert ved samtidig bruk av hiv proteasehemmer.

    Triglyseridkonsentrasjoner over 10–15 mmol/l gir stor risiko for pankreatitt hvor man må revurdere den antivirale medikasjonen eller supplere med omega-3-fettsyrer.

  2. Lipodystrofi og mitokondrietoksisitet. Langvarig behandling med nukleosidanaloger kan gi mitokondrieskade, men dette er mest assosiert med midler som knapt brukes i Norge i dag (særlig stavudin, ev. zidovudin).

  3. Alvorlig mitokondrietoksisitet kan gi laktacidose, tegn til lever- og muskelskade, polynevropati og kardiomyopati hvor man raskt bør gjøre relevant diagnostikk og revurdere legemiddelregimet.

  4. Immun rekonstitusjonsassosiert inflammatorisk syndrom (IRIS). Spesielt ved uttalt immunsvikt (aids) og oppstart av effektiv antiretroviral behandling vil den ledsagende bedring av immunsystemet gjøre at dette blir i stand til å reagere enten mer normalt eller hyperaktivt på forekomst av infeksiøse komplikasjoner. Typiske eksempler er aktive infeksjoner med CMV, mykobakterier, eller kroniske virushepatitter. Vertsresponsen kan derved medføre økt vevsskade, f.eks. forverring av CMV retinitt, febris continua ved mykobakterier eller økt biokjemisk hepatitt. IRIS er eksklusjonsdiagnose. Inadekvat spesifikk terapi, nye infeksjoner eller legemiddelreaksjoner må utelukkes. Spesialister med erfaring bør konsulteres.

  5. Langtidskomplikasjoner pga. hiv, alder, medisinering eller kombinasjoner av disse faktorene hos ellers effektivt behandlede pasienter må tenkes på under klinisk oppfølgning. Samlet sett har pasientene som gruppe økt kardiovaskulær risiko, hypertensjon, nyresvikt, metabolsk syndrom, osteoporose og en viss økt risiko for malignitetsutvikling (non-aids malignitet, inkl. lymfomer og viralt assosierte kreftformer) uten at vi har gode kliniske prediktorer for hvem som har høyere risiko enn andre.

Behandling av komplikasjoner

Behandling av alvorlige opportunistiske infeksjoner ved hiv-infeksjon bør være en spesialistoppgave. Opportunistiske infeksjoner krever ofte spesiell diagnostikk og kompliserte behandlingsopplegg og derfor erfaring med hiv-infeksjon. I enkelte situasjoner og spesielt ved lave CD4-tall (< 200) er det klinisk nytte av primærprofylakse, spesielt mot pneumocystis-infeksjon med trimetoprim–sulfametoksazol eller dapson.

Ubehandlet hiv-infeksjon gir av og til komplikasjoner pga immunologisk dysregulering, som idiopatisk trombopeni og autoimmune fenomen. Disse bedres vanligvis ved effektiv hiv-behandling.

Legemiddelomtaler og preparater

L1 Abakavir

L1 Antivirale midler

L1 Atazanavir

L1 Dapson

L1 Darunavir

L1 Darunavir–kobicistat

L1 Dolutegravir

L1 Efavirenz

L1 Elvitegravir–emtricitabin–tenofovir–kobicistat  

L1 Emtricitabin

L1 Emtricitabin–tenofovir

L1 Enfuvirtide

L1 Etravirin

L1 Foscarnet

L18 Interferoner

L1 Lamivudin

L1 Lopinavir

L1 Maraviroc

L1 Proteasehemmere (Hiv)

L1 Raltegravir

L1 Revers transkriptasehemmere (Hiv, hepatitt B)

L1 Rifabutin

L1 Rilpivirin

L1 Ritonavir

L1 Tenofovir disoproksil, tenofovir alafenamid

L1 Trimetoprim–sulfametoksazol

Aktuelle nettressurser – barn