Kort oppsummering

• Symptomer: Candidemia: Feber og redusert allmenntilstand. Akutt disseminert candidiasis: Affeksjon av i prinsippet ethvert organ som nyrer, øye, hjerte, hud/bløtdeler, skjelett, lever, milt og CNS. Oftest feber og redusert allmenntilstand. Ofte assosiert med candidemi. Kan ikke skilles klinisk fra bakteriell infeksjon i de samme organer. Kronisk disseminert candidiasis, tidligere kalt hepatosplenisk candidiasis: Feber, ev. abdominalsmerter med funn med ↑ s-ALP og små abscesser i lever og milt som ikke ses ved ultralyd. Akutt invasiv aspergillose: Rammer oftest lungene eller bihuler og spres direkte eller hematogent til CNS eller andre organ. Pneumocystis-infeksjon: Pneumoni med bilateral uttalt interstitiell inflammasjon. Mucormycose: Vanligst er affeksjon av hud, bihuler, orbita, lunge eller GI-traktus med direkte eller hematogen spredning til CNS og andre organ. Kryptokokk-infeksjon: Meningitt/meningoencefalitt som ofte har en subakutt utvikling. Hud eller lungeinfeksjon.  

• Diagnostikk: Klinisk mistanke. Blodkulturer, bronkial skyllevæske (BAL), spinalvæske eller væske eller biopsier fra mistenkt område til mikroskopi, dyrking, histologi, immunhistokjemi, DNA-påvisning (PCR) og antigen-påvisning (galaktomannan, betaglucan). I tillegg utvidede analyser ved candidiasis: Betaglucan-test, i blod, BAL eller spinalvæske, oftalmologisk og ekkokardiografisk undersøkelse for å vurdere utbredelse av infeksjonen. Aspergillus-infeksjon: Galaktomannan i serum, ev. i BAL eller spinalvæske. Pneumocystis-infeksjon: PCR i BAL, positiv betaglucan. Kryptokokk-infeksjon: Fluorescens-mikroskopi, kryptokokkantigen i spinalvæsken eller blod eller vekst fra spinalvæske, biopsi eller BAL. Mucormycose: PCR i BAL eller annet vev, mikroskopi, dyrking eller histologi. 

• Behandling: Alle candida-infeksjoner skal behandles, men tid avhenger av utbredelse. Ved candida-infeksjon er et fungicid middel som et echinocandin (caspofungin, micafungin eller anidulafungin) førstevalg. I.v. terapi i minst 7 dager før ev. overgang til p.o. behandling med flukonazol eller vorikonazol etter resistens. Aspergillus-infeksjoner: Førstevalg isavukonazol i.v. 200 mg x 3 i 2 døgn, deretter 200 mg x 1 alt. vorikonazol 6 mg/kg × 2 i.v. første døgn, deretter 4 mg/kg × 2. Ved p.o. behandling 400 mg x 2 første døgn, deretter 200 mg × 2 (voksne). Pneumocystis-infeksjoner: Alvorlig pneumoni: førstevalg er trimetroprim–sulfametoksazol i.v. dosert etter trimetoprim 15–20 mg/kg/døgn fordelt på 3 eller 4 doser, ev. tillegg av glukokortikoider. Ved mild til moderat infeksjon kan behandlingen i samme dose gis p.o. Behandlingstid 21 dager ved hiv-infeksjon, og minst 14 dager hos ikke-hiv-infiserte pasienter. Kryptokokk-infeksjoner: Som induksjonsbehandling i 2 uker liposomalt amfotericin B 3–4 mg/kg/døgn kombinert med flucytosin 25 mg/kg x 4 (på godkjenningsfritak) alt. flukonazol 800–1200 mg x 1. Deretter flukonazol 400 mg x 1, oftest peroralt, i 8–10 uker. Mucormycose: Kirurgi. Aktuelle legemidler: liposomalt amfotericin B 5–10 mg/kg x 1. Alternativt posakonazol eller isavukonazol.

   

Generelt

Invasive soppinfeksjoner oppstår når den aktuelle sopp penetrerer slimhinner eller hud og invaderer underliggende vev. En slik infeksjon kan være lokalisert eller bli disseminert (systemisk).

Invasive soppinfeksjoner har økt sterkt i insidens de siste 20–30 år i alle vestlige land. Dette skyldes først og fremst en sterk økning i ulike kategorier av immunkompromitterte pasientgrupper pga. moderne behandlingsformer, f.eks. transplantasjoner, bruk av cytostatika og immundempende midler, omfattende kirurgiske prosedyrer og avanserte behandlingsformer som benyttes i intensivmedisin, bruk av bredspektret antibiotika og høyere alder. Dette er ikke bare et fenomen knyttet til sykehus med region- og landsfunksjoner. Ethvert sykehus vil ukentlig ha risikopasienter for invasive soppinfeksjoner, som pasienter som behandles med glukokortikoider, har hatt bukkirurgi eller som får bredspektrede antibiotika.

Etiologi

De vanligst forekommende agens som gir invasive soppinfeksjoner i Norge er først og fremst Candida, Aspergillus og Pneumocystis jiroveci. Mucormykosis- og kryptokokk-infeksjoner er alvorlige, men sjeldne diagnoser.

En sjelden gang er enkelte andre sopparter årsak til invasive soppinfeksjoner. Mulighet for import av sopparter som er endemiske i andre deler av verden (f.eks. Histoplasma spp., Blastomykose spp., Coccidioidomykose spp. og Talaromyces (tidligere Penicillium) spp.) forekommer en sjelden gang, men dette blir ikke nærmere omtalt.

• Candida-infeksjoner. Ca. 70 % skyldes i Norge C. albicans, som sammen med C. glabrata, C. parapsilosis og C. tropicalis forårsaker de aller fleste invasive candidainfeksjoner

• Aspergillus-infeksjoner. De fleste skyldes A. fumigatus, mens A. flavus, A. niger og A. terreus er årsaken til de øvrige tilfeller

• Pneumocystis-infeksjoner. Forårsakes av Pneumocystis jiroveci

• Mucormycose:  Forårsakes bl.a. av Rhizopus- og Rhizomucor spp.

• Kryptokokk-infeksjoner. Forårsakes i Norge vesentlig av Cryptococcus neoformans, var. neoformans

Epidemiologi og risikofaktorer

Selv om invasive soppinfeksjoner i de aller fleste tilfeller rammer immunkompromitterte pasienter, har ulike patogener til dels ganske forskjellig epidemiologi. Det er bl.a. viktig å huske at ved systemiske candidainfeksjoner vil store abdominale inngrep, bruk av invasive katetre og bredspektret antibiotikabehandling være viktige risikofaktorer. Med tanke på immundempende midler som risikofaktor er det viktig å huske at glukokortikoider i moderate eller store doser vil hemme granulocyttfunksjonen slik at det kan disponere for soppinfeksjoner.

I de senere årene er det kommet ny kunnskap om hva som disponerer for candidainfeksjoner på hud og slimhinner. Av disse mer sjeldne defektene er Th17-defekt den mest vanlige, og denne defekten er også avgjørende for at hiv-relatert immunsvikt og enkelte andre primære immunsvikt-tilstander er assosiert med disse infeksjonene.

• Candida-infeksjoner. En rekke risikofaktorer disponerer for invasive candidainfeksjoner. De fleste pasienter vil ha en rekke av disse faktorene som forsterker hverandre. De viktigste risikofaktorer er nøytropeni, legemidler som hemmer granulocyttfunksjonen, bredspektret antibiotikaterapi, sentralt venekateter, total parenteral ernæring, omfattende abdominal kirurgi, akutt nyresvikt/hemodialyse, opphold i intensivavdeling, behandling med kortikosteroider, cytostatika eller andre immundempende legemidler, dårlig regulert diabetes og prematuritet.

• Aspergillus-infeksjoner. Viktige risikofaktorer er nøytropeni, bruk av kortikosteroider i høye doser, andre immundempende legemidler og bredspektret antibiotikaterapi. Disse risikofaktorene er særlig aktuelle hos pasienter med forskjellige former for hematologisk kreft og ved stamcelletransplantasjon. Th17-defekt, som er en viktig årsak til soppinfeksjoner ved hiv-relatert immunsvikt, disponerer ikke for invasive aspergillusinfeksjoner, og denne formen for soppinfeksjoner ses da også sjeldent ved hiv-relatert immunsvikt.

• Pneumocystis-infeksjoner. Risiko foreligger særlig ved CD4+ lymfopeni som hos organ- og stamcelletransplantasjon, ved ubehandlet hiv-infeksjon, ev. hiv-infeksjon med CD4-tall < 200/mm³. Også ved tilstander hvor bruk av immundempende legemidler, bl.a. høye doser kortikosteroider, tumornekrosefaktor (TNF)-antagonister og rituximab vil risikoen øke.

• Mucormycose. Svær immunsuppresjon er en risikofaktor, spesielt hos organ- og stamcelletransplanterte. Dårlig regulert diabetes mellitus, hyppige transfusjoner og større traumer med direkte inokulering av mucor ved traume er andre risikofaktorer.

• Kryptokokk-infeksjoner. Viktige risikofaktorer er ubehandlet hiv-infeksjon med CD4-tall < 100 per mm³, lymfoproliferative sykdommer, behandling med kortikosteroider og andre immundempende midler ved andre tilstander. Unntagelsesvis ses også infeksjon hos immunologisk tilsynelatende normale individer.

Kliniske manifestasjoner

Symptomer og funn ved invasive soppinfeksjoner varierer sterkt og er i betydelig grad avhengig av det aktuelle patogen, men er aldri spesifikk for infeksjonen.

• Candida-infeksjoner. Infeksjon kan være en ren candidemi med utgangspunkt fra tarm eller hud (f.eks. via CVK), eller kan være hematogent disseminert hvor flere ikke-tilstøtende organer og vev er affisert med eller uten candidemi, eller lokal, f.eks. i øye, urinveier, abdomen (spesielt lever og milt) eller bein/ledd.

  Den viktigste formen for hematogent disseminert infeksjon er akutt disseminert candidiasis (ADC), med eller uten påvisbar candidemi. Ved ADC kan det forekomme affeksjon av en lang rekke organer, bl.a. nyrer, øye (endoftalmitt), hjerte, hud/bløtdeler, lever/milt og sentralnervesystemet. Sykdomstegnene varierer ved ADC og er ofte uspesifikke, som vedvarende feber og gradvis forverret allmenntilstand uten åpenbar årsak. Unntagelsesvis ses mer akutte febrile sykdomsbilder og sepsis. Det å mistenke ADC hos en febril pasient hvor man ikke kommer til målet med antibakteriell behandling, er avgjørende for diagnosen.

  Kronisk disseminert candidiasis ses stort sett bare hos pasienter med hematologisk kreft etter en cytostatikaindusert nøytropeniperiode og viser seg ved vedvarende feber, abdominalsmerter og ofte betydelig forhøyede verdier av alkaliske fosfataser i serum. Ved CT eller MR, ikke ultralyd, ses multiple abscesser i lever og milt. Abscesser ved denne tilstanden kan også ses i nyrer.  

  Candidastomatitt og -øsofagitt ses hos immunsupprimerte pasienter, men kan også ses ved bruk av bredspektret antibiotika. Ved candidaøsofagitt ev. residiverende candidastomatitt uten annen forklaring må en utelukke T-cellesvikt, f.eks. hiv-infeksjon, mukokutant candidasyndrom og hyper IgE-syndrom som alle er uttrykk for en Th17-defekt. En slik defekt disponerer for slimhinne- og hudaffeksjon, men ikke for disseminert candidasykdom hvor bl.a. granulocyttfunksjonen er avgjørende.

• Aspergillus-infeksjoner. Viktigst er akutt invasiv aspergillose som oftest rammer lunger eller bihuler. Infeksjonen kan også være disseminert med affeksjon av en rekke organer. Ved akutt disseminert aspergillose er så å si alltid lungene affisert, og i over halvparten av tilfellene også cerebrum.

  Aspergillus spp. kan også gi lokal infeksjon som trakeobronkitt som fortrinnsvis ses hos lungetransplanterte.

  Aspergillus forårsaker av og til subakutt/kronisk aspergillose i lungene med hoste og lavgradig feber som ikke viser tendens til disseminering. Aspergillom kan opptre i lunger i preformerte hulrom etter f.eks. tuberkulose, sarkoidose eller granulomatøs polyangitt og gi fra lite symptomer til hemoptyser og må da operativt fjernes.

  Aspergillus spp. oppfører seg sterkt vasotropt i vevene med invasjon av karvegger og endotelskade som fører til trombosering, infarktdannelse, ev. blødning. Vaskulære komplikasjoner med tromboemboliske fenomener og hemorrhagiske infarkter er derfor hyppig tegn både ved pulmonal og cerebral aspergillose.

• Mucormycose kan ha flere kliniske manifestasjoner som sinusitt ved affeksjon av nese/bihuler, orbita ev. med eller uten cerebral affeksjon, ren cerebral affeksjon, lungeaffeksjon, affeksjon av gastrointestinaltraktus eller hudaffeksjon. Disse infeksjonene gir raske og aggresive forløp (f.eks. den rhinocerebrale formen) og kreve umiddelbare tiltak (se nedenfor).

• Pneumocystis-infeksjon. Klinisk opptrer infeksjonen så å si utelukkende som en bilateral pneumoni med uttalt interstitiell inflammasjon. Pneumonien kan debutere som en akutt pneumoni, men spesielt ved hiv-infeksjon kan den også utvikle seg langsomt, subakutt over uker, av og til måneder.
  Hovedmanifestasjonene er oftest moderat feber, økende tørrhoste, brystsmerter samt dyspné grunnet redusert gassdiffusjon. Ved subakutte former kan ordinær røntgen thorax-undersøkelse være negativ initialt, og lungefysikalia kan være normale.
  

• Kryptokokk-infeksjon. Den vanligste manifestasjonen er meningitt/meningoencefalitt som ofte har en subakutt utvikling over dager og uker, ofte med relativt vage sykdomstegn, ev. bare feber og hodepine. Nakkestivhet kan mangle. Ved fullt utviklet CNS-infeksjon kan det komme tegn på alvorlig forhøyet intrakranielt trykk som kan kreve intervensjon.
  Også pneumoni kan sees, i mange tilfeller asymptomatisk. Kutan og disseminert infeksjon forekommer.
  

Diagnostikk

Det avgjørende er:

• Å tenke på mulig invasiv soppinfeksjon hos pasienter hvor risikofaktorer er til stede. Uten mistanke ingen diagnose!

• Tett kontakt med mikrobiologisk avdeling. Muggsopp krever f.eks. lengre tid for å vokse enn gjærsopp, og uten å nevne mistanken kan man gå glipp av diagnosen. 

• Ved persisterende feber og lungeaffeksjon som ikke responderer på antibakterielle midler, ved inflammatoriske lesjoner i nyrer, lever og milt kombinert med feber, og ved raskt progredierende bihule- og orbitaaffeksjon og CNS, bør en hos immunkompromitterte mistenke soppinfeksjon som årsak til symptombildet.

• Riktig identifikasjon av agens ved soppinfeksjon predikerer ofte hvilke behandlingsmuligheter man har, da sopp langt sjeldnere enn bakterier utvikler resistens. 

• Candida-infeksjoner

  • Når mistanken foreligger, er blodkulturer for å påvise Candida spp. obligatorisk. Blodkulturene er negative i mer enn 50 % av tilfellene ved candidemi. Ved store blodvolum og bruk av spesifikke soppflasker øker sjansen for å påvise mikroben.

  • Adekvat oftalmologisk undersøkelse med tanke på endoftalmitt og ekkokardiografi for å utelukke endokarditt skal utføres ved mistanke om disseminert candidainfeksjon.

  • Det bør tas biopsi/aspirasjon ved suspekt organaffeksjon basert på aktiv bruk av CT, MR og ev. PET-scan undersøkelser.

  • Biopsimateriale eller aspirat undersøkes ved mikroskopi, dyrking, histologi/cytologi og molekylærbiologiske metoder, for påvisning av sopp-DNA. Antigentesten for påvisning av betaglucan kan brukes i sterilt materiale og kan indikere Candida-infeksjon.
    Flere sopparter har dette glukanet i celleveggen, så dette er ingen spesifikk test. 

  • Mens positive blodkulturer og positive biopsier fra sterile områder må oppfattes som klart behandlingskrevende, vil positive PCR og dyrkningsfunn fra luftveier nesten alltid være uttrykk for kolonisering. Candida spp. forårsaker sjelden pneumonier.

  • Hos en høyfebril pasient som ikke responderer på antibiotika, og spesielt hvis pasienten er immunsupprimert, vil imidlertid positive dyrkningsfunn fra flere lokalisasjoner slik som nedre og øvre luftveier og urinveier, øke sjansen for at det dreier seg om en symptomatisk Candida-infeksjon.

• Aspergillus-infeksjoner. 

  • Invasive Aspergillus-infeksjoner er i større grad enn Candida-infeksjoner knyttet til immunsvikt.

  • Hos risikopasienter med vedvarende feber og/eller lungeinfiltrater som ikke responderer på antibakteriell terapi må slik infeksjon mistenkes. Akutte vaskulære komplikasjoner i lunger eller hjerne bør også vekke mistanke.

  • Blodkulturer er aldri positive ved aspergillose. Organismene kan av og til påvises i biopsi og aspirat fra affiserte organer ved dyrking eller histologi inkludert immunkjemiske teknikker. Det er også mulig å påvise Aspergillus spp. ved molekylærbiologisk teknikk i infisert vev, og aspergillus-PCR utføres nå rutinemessig ved enkelte laboratorier på klinisk mistanke.

  • Påvisning av Aspergillus-antigenet galaktomannan i serum, ev. i BAL eller spinalvæske, benyttes også som ledd i diagnostikken. Denne testen utføres bl.a. ved Nasjonalt referanselaboratorium for medisinsk mykologi ved Mikrobiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet. Ved en positiv galaktomannan-test i serum kan denne også brukes til å monitorere behandlingen. 

  • Funn av Aspergillus spp. i luftveisprøver fra immunsupprimerte pasienter med lunge- ev. bihuleaffeksjon må uansett tillegges betydning. Ved usikkerhet bør prøven gjentas.

• Pneumocystis jiroveci-infeksjon.

  • Sikker diagnose krever spesialundersøkelse av materiale fra nedre luftveier. Egnet materiale er BAL sikret ved bronkoskopi, alternativt indusert sputum. Sistnevnte metode har imidlertid lavere sensitivitet.

  • Materialet undersøkes med PCR-teknikk, som i dag er veldig sensitiv. Aktuelle laboratorier kan også gradere positiviteten på PCR-reaksjonen. Positiv PCR-prøve kan gå videre til undersøkelse ved immunfluorescens ev. immunhistokjemisk, men dette er i dag mindre vanlig. Disse testene har lavere sensitivitet, men høyere spesifisitet med tanke på symptomgivende pneumocystis-infeksjon. 

  • Hvis bare PCR-undersøkelsen er positiv, og særlig hvis denne er svak, vil det være det kliniske bildet som avgjør om man skal starte behandling. En positiv PCR-test tilsier imidlertid uansett at pasienten bør ha profylaktisk behandling mot P. jiroveci-infeksjon hvis han eller hun skal gjennomgå immunsuppressiv behandling.

• Mucormycose.

  • Helt avgjørende her er klinisk mistanke. Hos f.eks. en immunsupprimert pasient som utvikler bihule- ev. orbita-affeksjon, må en mistenke mucor-infeksjon, spesielt hvis pasienten kun har vært dekket med azoler eller echinocandiner uten effekt på mucor. 

  • Diagnosen stilles ved mikroskopi, dyrking, histologi og/eller molekylærbiologiske undersøkelser fra mistenkt område. Hos dårlige pasienter må behandling starte på mistanke etter at prøver er tatt, men før svar foreligger. Dette gjelder også ved andre soppinfeksjoner.

• Kryptokokkinfeksjoner.

  • Kryptokokk spp. som etiologisk agens bør alltid overveies ved meningitt hos pasienter i risikogruppene. Adekvat undersøkelse av spinalvæsken er av avgjørende betydning ved mistanke om Kryptokokk-meningitt eller meningoencefalitt.

  • Mens resultatene av ordinær spinalvæskeundersøkelse oftest viser liten eller moderat affeksjon, vil diagnosen kunne sikres raskt ved fluorescens-mikroskopi da Kryptokokk spp. har en spesifikk, tykk cellevegg. Spesifikk diagnose får man ved påvisning av kryptokokkantigen i spinalvæsken. Dyrkingsfunn er også ofte positive, men tar lengre tid. Hos hiv-positive pasienter med immunsvikt, men som regel ikke hos andre pasienter, vil antigentesten også være positiv i serum. Også blodkulturer kan være positive ved Kryptokokk-infeksjon.

Behandling

For alle invasive soppinfeksjoner gjelder at resultatene er bedre jo tidligere adekvat legemiddelbehandling settes inn. Behandling må ofte igangsettes på klinisk mistanke uten definitiv diagnose. Immunsuppresjon bør ev. lettes der dette er mulig og i samråd med lege som står for den behandlingen. Behandlingen målrettes når mikrobiologisk diagnose foreligger.

• Candida-infeksjoner. Ved ADC og ved alle andre former for Candida-infeksjon er et echinocandin i.v. (caspofungin initialt 70 mg x 1, deretter 50 mg x 1, ved vekt > 80 kg kontinueres 70 mg x 1, micafungin 100 mg x 1 eller anidulafungin initialt 200 mg x 1, deretter 100 mg x 1) førstevalg med unntak av ved CNS-infeksjoner. Deeskalering til p.o. behandling med flukonazol 400–800 mg x 1 kan vurderes om soppen er følsom for medikamentet og pasienten ikke er immunsupprimert.

  Ved funn av C. parapsilosis er flukonazol initialt 800 mg x 1 i.v. eller p.o., deretter 400 mg x 1 å foretrekke, selv om et echinocandin også har effekt.

  Hvis det skulle foreligge kontraindikasjoner eller intoleranse overfor både echinocandiner og flukonazol, kan liposomalt amfotericin B benyttes. De fleste candidaarter har god følsomhet for dette midlet, med unntak av C. lusitaniae. 
  Ved infeksjon i CNS: Amfotericin B 5–10 mg/kg x 1.

  Uansett legemiddelvalg bør intravenøs terapi gis minst 7 dager før man ev. ved tilfredsstillende behandlingsrespons går over til et peroralt regime med flukonazol eller vorikonazol avhengig av foreliggende følsomhet for den enkelte Candida spp.

  Organaffeksjon vil også ha betydning for valg av middel og administrasjonsmåte. F.eks. penetrerer echinocandiner svært dårlig til CNS og skal ikke brukes ved candidainfeksjoner i dette området (se nedenfor).

  Alle candidemier skal behandles som ADC.

  Behandlingens varighet må individualiseres. Ved candidemi skal behandlingen opprettholdes i minst 14 dager etter siste negative blodkultur. Det skal derfor alltid tas blodkulturer også i dagene etter behandlingsstart. Sentrale venekatetre skal fjernes såfremt det ikke er sterke kontraindikasjoner mot dette. Oftalmologisk undersøkelse er obligat for å fange opp endoftalmitter som kan kreve lokal behandling i tillegg til aggressiv systemisk behandling (se nedenfor) og ekko cor for å utelukke endokarditt som bør opereres. 

  • Kronisk disseminert candida-infeksjon skal behandles initialt med et echinocandin i 1–2 uker, ev. etterfulgt av peroralt flukonazol eller vorikonazol om sensitiv candida-art. Behandlingen bør fortsette i minst 6 uker og 1–2 måneder etter resolusjon av kliniske og radiologiske manifestasjoner.

  • Også initialbehandling med liposomalt amfotericin B 3–5 mg/kg/døgn kan benyttes, med overgang til peroralt flukonazol etter 1–2 uker.
    

  • Ved lokaliserte Candida-infeksjoner benyttes de samme legemidler som ved hematogen, disseminert Candida-infeksjon. Ved Candida-endoftalmitt hvor terapien må innsettes raskt for å hindre varig synsnedsettelse, er flukonazol i dosering 400–800 mg p.o. eller i.v. per døgn vanlig førstelinjemiddel. Ev. kan vorikonazol gis. I særlig alvorlige tilfeller kan liposomalt amfotericin B i dosering 3–5 mg/kg/døgn benyttes. Det er beskrevet terapisvikt med echinocandiner som derfor ikke bør benyttes som førstelinjebehandling. Behandlingen bør skje i nært samarbeid med oftalmolog.

• Aspergillus-infeksjoner. Førstevalgsbehandling er isavukonazol 200 mg x 3 i 2 døgn, deretter 200 mg x 1 i.v., alternativt vorikonazol 6 mg/kg i.v. × 2 etterfulgt av 4 mg/kg × 2 etter første døgn. Etter stabilisering av infeksjonen kan man gå over til peroral terapi i dosering isavukonazol 200 mg x 1, alt. vorikonazol 200 mg × 2 (voksne). Posakonazol har nylig vist effekt også i behandling av Aspergillus-infeksjon og ikke kun som profylakse. Det kan gis i.v. eller p.o., 300 mg x 2 første døgn, deretter 300 mg x 1 i.v./p.o. Ved terapisvikt eller initial kontraindikasjon mot azoler f.eks. pga. mulige legemiddelinteraksjoner, kan behandling innledes enten med liposomalt amfotericin B 3–5 mg/kg/døgn eller caspofungin, første døgn 70 mg × 1, deretter 50 mg × 1 hvis pasienten er < 80 kg, 70 mg x 1 om paientene er > 80 kg. Selv om dokumentasjonen er noe mindre, vil micafungin (100 mg x 1) eller anidulafungin (100 mg x 1 etter en startdose på 200 mg x 1) anses som likeverdig med caspofungin.  

  Ved bruk av vorikonazol og posakonazol bør en foreta regelmessige serumkonsentrasjonsmålinger for å sikre adekvat dosering. Analysene gjøres bl.a. ved Avdeling for farmakologi, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet.
  

  Varigheten av antimykotisk terapi ved invasiv aspergillose må individualiseres, først og fremst på bakgrunn av ev. persistens av kliniske manifestasjoner og graden av immunsuppresjon. Hos en nøytropen pasient bør behandlingen fortsette minst til antallet nøytrofile granulocytter nærmer seg normalområdet. Langtidsbehandling kan skje med peroralt isavukonazol, vorikonazol eller posakonazol. Itrakonazol er også et alternativ, men midlet regnes som mindre potent ved Aspergillus-infeksjon enn de to andre azolene.
  

• Kombinasjonsterapi ved aspergillus- og candidainfeksjoner. Kombinasjonsbehandling ved candida- og aspergillusinfeksjon er omdiskutert og bør ikke benyttes rutinemessig. Ved behandlingssvikt etter monoterapi vil det imidlertid kunne være aktuelt å legge til et nytt middel fra en annen legemiddelgruppe om mulig. Kombinasjonsbehandling med vorikonazol og et echinocandin kan synes å være bedre enn vorikonazol alene ved alvorlig aspergillusinfeksjon i lunger.

• Pneumocystis-infeksjoner. Ved alvorlig pneumoni er førstevalget trimetroprim–sulfametoksazol (TMP–SMX) intravenøst i dosering 15–20 mg TMP/75–100 mg SMX/kg/døgn fordelt på 3 eller 4 døgndoser. Ved alvorlig pneumocystispneumoni med pO₂ < 8 kPa gis i tillegg glukokortikoider. Intravenøst metylprednisolon 40 mg x 2 i 5 dager, deretter 40 mg x 1 i 5 dager og deretter 15 mg x 1 i 11 dager (ev. prednisolon i samme doser).

  Ved mild til moderat infeksjon kan behandlingen gis per os. Ved hiv-infeksjon skal behandlingsvarigheten være 21 dager, mens varigheten vanligvis er 14 dager hos ikke-hiv-infiserte pasienter selv om dette må individualiseres avhengig av graden av immunsvikt og alvorlighetsgraden av P. jiroveci-infeksjonen. Etter behandling fortsetter man ved hiv-infeksjon med sekundærprofylakse som beskrevet nedenfor. Hos ikke-hiv-infiserte pasienter må videre sekundærprofylakse individualiseres avhengig av ev. persisterende immunsuppresjon.

  Ved kontraindikasjoner mot TMP–SMX, f.eks. pga. svær allergi, ved utvikling av alvorlige bivirkninger som beinmargssvikt, nyresvikt eller ved behandlingssvikt vurdert etter 7 dager, er kombinasjonsbehandling med klindamycin 600 mg x 4 (intravenøst) og primakin 30 mg x 1 (peroralt) førstevalg. Pentamidin intravenøst i dosering 4 mg/kg x 1 er annet alternativ, men brukes i dag lite. Pasienten må da overvåkes nøye pga. mulighet for alvorlige bivirkninger. Pentamidin kan bl.a. gi initial hypoglykemi og senere hyperglykemi sekundært til pankreatitt. Det har ikke antibakterielle effekter med tanke på f.eks. nosokomiale superinfeksjoner.

  Et alternativ ved lette til moderate former for pneumocystis-pneumoni er atovakvon 750 mg × 2 peroralt (komponent i malariamidlet Malarone).

• Kryptokokk-infeksjoner. Minst to ukers induksjonsbehandling med liposomalt amfotericin B 4 mg/kg x 1 i.v. kombinert med flucytosin 25 mg/kg x 4 (på godkjenningsfritak), alt. liposomalt amfotericin B kombinert med flukonazol 800–1200 mg x 1 i påvente av flucytosin. Deretter vedlikeholdsbehandling med flukonazol 400 mg x 1, oftest peroralt, i 8–10 uker.
  Nyere studier tyder på at kombinasjonsbehandling med liposomalt amfotericin B og det antimykotiske midlet flucytosin (dosering 100 mg per døgn) gir bedre resultater enn amfotericin B alene. Flucytosin er imidlertid ikke lenger markedsført i Norge, og konsentrasjonsbestemmelser som bør utføres for å unngå toksisitet har også vært vanskelig å få gjennomført i Norge. Dette vanskeliggjør gjennomføring av denne kombinasjonsbehandlingen her til lands.

  Hos hiv-pasienter fortsetter vedlikeholdsbehandling med flukonazol 200 mg x 1 i minst 1 år. Før seponering må CD4-tallet være ≥ 100 per mm³, hiv-RNA i plasma være < 20 kopier/ml og  kryptokokk antigen-test i serum være negativ.

  Hos ikke-hiv-infiserte pasienter må videre behandling med flukonazol som sekundærprofylakse individualiseres, avhengig av ev. persisterende immunsuppresjon.

  Behandling av alvorlig økt intrakranielt trykk i samarbeid med nevrokirurgisk avdeling er av og til nødvendig.

• Mucormycose. Dette kan representere svært alvorlige infeksjoner med rask progresjon og død. Tidlig kirurgisk intervensjon med fjerning av infisert område f.eks. i bihuler, orbita eller lever kan være helt avgjørende for utkomme. En må ikke avvente effekt av antimykotisk behandling.
  Behandlingsmessig har vi i dag tre aktuelle legemidler: Liposomalt amfotericin B i høye doser (5–10 mg/kg x 1) er hovedmidlet. Ved amfotericin B-intoleranse eller ved betydelige bivirkninger av det, vil posakonazol gitt som intravenøs administrasjon (300 mg x 2 første dag, deretter 300 mg x 1) eller isavukonazol (200 mg x 3 de første 2 døgnene, deretter 200 mg x 1) være et alternativ. Man må også ev. vurdere kombinasjonsbehandling med disse ved svært alvorlige tilfeller. Ved bruk av posakonazol må serumnivået følges. Liposomalt amfoterecin B er nyretoksisk, og man bør følge kreatinin og elektrolytter tett, samt sikre god hydrering. Ved nedsatt nyrefunksjon må man vurdere viktigheten av å bruke dette midlet opp mot bivirkningene.

• Penetrasjon til CNS. Isavukonazol har god effekt ved mucormycose og har god CNS-penetrasjon. Fortsatt er imidlertid liposomalt amfotericin B førstevalg ved normal nyrefunksjon. Echinocandiner penetrerer dårlig til CNS og skal derfor ikke brukes alene ved slike manifestasjoner.

• Plasmakonsentrasjonsmålinger. For å sikre optimal dosering er konsentrasjonsmålinger av imidazol-/triazolderivatene vorikonazol, posakonazol, itrakonazol tilgjengelig ved Avdeling for Farmakologi ved Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet.

Prognose

Invasive soppinfeksjoner er ubehandlet oftest dødelige. Også hos pasienter som får adekvat legemiddelbehandling, er mortaliteten til dels meget høy. Dette skyldes flere faktorer. Pasientene har oftest alvorlig, underliggende sykdom med betydelig immunsvikt, som også kan skyldes immundempende behandling. Videre kan de diagnostiske problemene være store, og dette fører ofte til sent innsatt soppterapi. For å redusere dødeligheten er det derfor viktig å drive aggressiv diagnostikk ved mistanke om sopp, samt å starte behandling så tidlig som mulig, ofte bare på mistanke. Man må også vurdere om det kan tas tiltak for å redusere immunsuppresjonen.

Profylakse

Pga. de betydelige diagnostiske og terapeutiske problemer og den høye mortaliteten ved invasive soppinfeksjoner er effektiv profylakse av stor betydning.

• Kryptokokk-infeksjon. Primærprofylakse anvendes ikke. Sekundærprofylakse som beskrevet under T1 Behandling.

• Pneumocystis-infeksjon. Primærprofylakse gis hos alle hiv-pasienter med CD4-tall under 200 per mm³ og til alle pasienter som får organ- eller stamcelletransplantasjon. Hiv-pasienter som under antiretroviral behandling har hatt full virussuppresjon > 12 måneder, vil i liten grad være utsatt for pneumocystis- infeksjon selv om CD4-tallet ikke overstiger 200 per mm³. Førstevalgspreparat er trimetoprim-sulfametoksazol (TMP–SMX) 1 tablett × 1, alternativt 2 tabletter hver 2. dag. Ved kontraindikasjoner mot TMP–SMX, f.eks. allergi, kan en anvende dapson 100 mg × 1 eller atovakvon 1500 mg × 1, ev. inhalasjon av pentamidin 300 mg hver 4. uke. 
  Også sekundærprofylakse gis etter P. jiroveci-pneumoni (PCP). Hos hiv-pasienter kan PCP-profylakse seponeres hvis pasientens CD4-tall under antiretroviral terapi har steget til > 200/mm³ i minst 3 måneder eller det har tilkommet full virussuppresjon i samme periode. Ved andre former for immunsuppresjon må lengden av sekundærprofylaksen vurderes individuelt.

• Candida- og aspergillusinfeksjoner. Ved transplantasjon av solide organer og ved stamcelletransplantasjon gis ulike former for sopprofylakse i den første og mest infeksjonsutsatte perioden. Så vel azoler som liposomalt amfotericin B og echinocandiner anvendes ved forskjellige sentre. Flukonazol er mest brukt, men gir ingen profylakse mot muggsopp. Der det er aktuelt er posakonazol det mest brukte midlet. Den nye enteroformuleringen gir god absorpsjon. Det henvises til spesiallitteratur og lokale behandlingsprotokoller.
  Profylakse med flukonazol eller nå mer et echinocandin anvendes også ofte i intensivavdelinger hos pasienter som vurderes som særlig utsatt for Candida-infeksjon. Det er imidlertid betydelig uenighet om indikasjoner og gjennomføring av slik profylakse i intensivmedisinen.

Legemiddelomtaler og preparater

Amfotericin B 

Anidulafungin 

 L1 Antimykotika til systemisk bruk

 Atovakvon 

Caspofungin 

Dapson 

L1 Echinocandiner

Flukonazol 

 L3 Glukokortikoider for systemisk effekt

 L1 Imidazol-/triazolderivater (systemisk bruk)

Isavukonazol 

Itrakonazol 

Klindamycin 

Metylprednisolon

Micafungin 

Pentamidin 

Posakonazol  

Prednisolon/Prednison 

Primakin 

Trimetoprim–sulfametoksazol 

Vorikonazol

Aktuelle nettressurser – barn

• Veileder i akutt pediatri fra Norsk barnelegeforening (Soppbehandling av immunsupprimerte) revidert 2013

Kilder

Day JN et al. Combination antifungal therapy for cryptococcal meningitis. N Engl J Med. 2013;368:1291-302.

Elewa H et al. Therapeutic drug monitoring of voriconazole in the management of invasive fungal infections: a critical review. Clin Pharmacokinet. 2015 Jun 13. [Epub ahead of print]

Glocker E et al. Chronic mucocutaneous candidiasis and congenital susceptibility to Candida. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2010;10:542-50.

Goldstein EJC et al. Recent Advances in the management of mucormycosis: from bench to bedside. Clin Infect Dis. 2009;48: 1743-1751.

Helsedirektoratet: Antibiotika i sykehus, Invasive soppinfeksjoner

Hoenigl M et al. Antifungal therapy of aspergillosis of the central nervous system and aspergillus endophthalmitis. Curr Pharm Des. 2013;19:3648-68

Kontoyiannisn DP. Antifungal prophylaxis in hematopoietic stem cell transplant recipients: the unfinished tale of imperfect success. Bone Marrow Transplant 2011;46:165–173

Marr KA et al. Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis: a randomized trial. Ann Intern Med. 2015;162:81-9.

Miceli MH et al. Emerging opportunistic yeast infections. Lancet Infect Dis. 2011;11:142-51.

Morrissey CO et al. Galactomannan and PCR versus culture and histology for directing use of antifungal treatment for invasive aspergillosis in high-risk haematology patients: a randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2013;13:519-28.

Schelenz S et al. British Society for Medical Mycology best practice recommendations for the diagnosis of serious fungal diseases. Lancet Infect Dis. 2015;15:461-74.

Segal BH. Aspergillosis. N Engl J Med. 2009;360:1870-84.