T1.13 Bakteriell endokarditt

Publisert: 14.10.2016

Kort oppsummering

  • Symptomer: Feber, generelle symptomer, bilyd over hjertet, tegn på embolisme, hudsymptomer, splenomegali, muskel‑ og skjelettsmerter, nevrologiske utfall, tegn på glomerulonefritt. Ved febril tilstand som har vart lenge bør endokarditt alltid utelukkes. Hos sprøytenarkomane påvises ofte multiple lungeinfiltrater. 

  • Diagnostikk: Diagnosen baseres på kliniske funn, inflammasjonsparametre, bakterievekst i blodkultur, ekkokardiografi, EKG og røntgenundersøkelser av hjerte, lunger og ev. andre organer. Det må tas minst 3 blodkulturer med minst 30 min. mellomrom. Duke-kriterier: Sikker diagnose: Patologiske eller mikrobiologiske funn ved undersøkelse av vegetasjonene, eller 2 hovedkriterier, eller 1 hoved- og 3 bikriterier, eller 5 bikriterier. 

  • LegemiddelbehandlingUkjent etiologi, nativ klaff: benzylpenicillin 12 g i.v. daglig fordelt på 4–6 doser + gentamicin 3 mg/kg x 1. Dersom mistanke om stafylokokketiologi erstattes benzylpenicillin med et betalaktamasestabilt penicillin. Ukjent etiologi,  proteseendokarditt (< 1 år postoperativt): vankomycin 30 mg/kg/døgn gitt i 2–3 doser (maks 3 g/døgn) + gentamicin 3 mg/kg/døgn x 1 + rifampicin 300 mg x 2–3. Ukjent etiologi, proteseendokarditt (> 1 år postoperativt): betalaktamasestabilt penicillin i stedet for vankomycin. Behandlingsvarighet er vanligvis 4 uker for endokarditt på nativ klaff og minst 6 uker ved proteseendokarditt.

Generelt

Bakteriell endokarditt er en endovaskulær infeksjon med biofilmdannelse som affiserer native eller kunstige hjerteklaffer og/eller tilgrensende strukturer og som vanligvis har et septisk forløp. Infiserte kardiale fremmedlegemer som pacemakere og ICD kan også være ledsaget av endokarditt og behandles da som en proteseendokarditt, men omtales ikke nærmere her. De klassiske kriteriene for sikker eller sannsynlig endokarditt (bakteriemi med utvikling av hjertebilyd eller endring i kvalitet/styrke av en eksisterende bilyd) var basert på kliniske, mikrobiologiske og histopatologiske funn. I dag inngår også ekkokardiografiske kriterier i klassifikasjonen. Særlig nyttig er transøsofageal teknikk. 

Ved autopsi påvises enkelte ganger bakteriell endokarditt uten at mikroorganismer er påvist i blodkulturer og/eller hjertebilyd diagnostisert. Tegn på sepsis eller langvarig feber hos pasient med medfødt hjertefeil eller ervervet hjerteklaffesykdom skal gi mistanke om bakteriell endokarditt, og pasienten skal snarest innlegges i sykehus!

Skillet mellom akutt og subakutt bakteriell endokarditt (kortere eller lengre enn 6 ukers sykdom) er i dag av underordnet betydning. Det avgjørende er bakteriens virulens, dens følsomhet overfor antibakterielle midler, vertens infeksjonsforsvar og hvilke klaffer som er affisert.  Det er nå vanlig å skille mellom fire ulike sykdomskategorier:

  • Endokarditt på native klaffer

  • Proteseendokarditt

  • Høyresidig endokarditt hos intravenøse stoffmisbrukere

  • Endokarditt som ledsager infisert ICD eller pacemaker

I tillegg er det viktig å differensiere endokarditt oppstått i og utenfor sykehus.

Etiologi

Tidligere var streptokokker årsak til de fleste endokarditter (80–90 %). I de senere årene har forekomsten av streptokokkene avtatt og stafylokokkene økt. Streptokokkene er i dag årsak til 40–50 % av endokardittene, og av disse forekommer alfahemolytiske streptokokker hyppigst. Staphylococcus aureus utgjør ca. 30 %, S. epidermidis ca. 10 % og enterokokkene (Enterococcus faecalis, E. faecium o.a.) 5–10 %. Pneumokokker og gramnegative stavbakterier er mer sjeldne, til sammen 5–10 %. Gonokokker, Coxiella burnetti (Q‑feber), Chlamydia psittaci (psittakose), Candida albicans og Candida parapsilosis utgjør < 5 %.

I sjeldne tilfeller forekommer bakterier i den såkalte HACEK-gruppen (Haemophilus spp., Actinobacillus, Cardiobacterium, Eikenella og Kingella).

Hos intravenøse stoffmisbrukere er S. aureus den langt hyppigste årsak. Også hos pasienter med protese‑endokarditt er den bakterielle etiologi spesiell. Ved den tidlige formen som opptrer innen 2 måneder etter operasjonen, dominerer S. aureus og S. epidermidis. Ved endokarditt som opptrer mellom 2 og 12 måneder fra operasjonstidspunktet dominerer alfahemolytiske streptokokker og S. epidermidis. Sen proteseendokarditt oppstår mer enn 1 år etter operasjonen og har en etiologi som vanligvis ikke skiller seg fra endokarditt på native klaffer.

Epidemiologi

I Norden er forekomsten av bakteriell endokarditt 40–60 per 1 million innbyggere per år. Hos intravenøse stoffmisbrukere er insidensen 10 ganger så høy som i den vanlige befolkningen og hos pasienter med klaffeprotese enda høyere. Menn rammes dobbelt så hyppig som kvinner. Gjennomsnittsalderen er i dag ca. 50 år.

De siste 30–40 årene har ikke-revmatiske hjertevitier dominert som predisponerende faktor, og bakteriell endokarditt opptrer i dag hyppigst hos pasienter med medfødt hjertefeil, mitralklaffeprolaps, idiopatisk hypertrofisk subaortastenose, klaffeprotese, tidligere bakteriell endokarditt, nedsatt infeksjonsforsvar og hos pasienter med intravenøse katetre eller elektroder. Forekomsten av mitralendokarditt har avtatt betydelig, og aortaendokarditt dominerer. Hos intravenøse stoffmisbrukere affiseres høyre hjertehalvdel hyppigere enn venstre.

Patogenese

Bakteriell endokarditt antas bare å oppstå når det først foreligger endotelskade av hjerteklaffene, f.eks. pga. turbulent blodstrøm ved medfødte eller ervervede klaffefeil, ved traumer mot kroppen og ved alvorlige sykdommer (infeksjoner, kreft osv.). Skaden fører til utfelling av fibrin og nedslag av trombocytter, og det dannes en såkalt ikke-bakteriell trombotisk endokarditt med små vegetasjoner. Ved bakteriemi slår bakteriene seg ned på vegetasjonene. Streptokokker fra munnhulen (vanligvis alfahemolytiske) adhererer særlig godt til endotelceller, mens gramnegative stavbakterier adhererer dårlig og er sjelden årsak til endokarditt. Fagocytter penetrerer dårlig infiserte vegetasjoner slik at det er nærmest agranulocytose i vevet rundt bakteriene, et forhold som kompliserer behandlingen av endokarditt.

Symptomer

Tiden fra den initiale bakteriemien til symptomene på endokarditt (inkubasjonstiden) er kort, for gule stafylokokker få dager og for streptokokker under 2 uker. Tiden fra symptomdebut til sykdommen diagnostiseres kan imidlertid være lang, ved subakutte former fra uker til måneder. Symptomene er svært varierende og skyldes vesentlig: 1) Lokal infeksjon i klaffeapparatet, 2) bakteriemi, 3) embolier og 4) sirkulerende immunkomplekser. De viktigste symptomene er feber, generelle symptomer (frysninger, svette, slapphet, anoreksi, vekttap), bilyd over hjertet, tegn på embolisme, hudsymptomer (petekkier, splintblødninger i neglene, Oslerknuter), splenomegali, muskel‑ og skjelettsmerter, nevrologiske utfall og tegn på glomerulonefritt. Ved febril tilstand som har vart lenge bør endokarditt alltid utelukkes. Hjertesvikt som følge av paravalvulær lekkasje kan være debutsymptom ved proteseendokarditt forårsaket av gule stafylokokker, men infeksjon i kunstig klaff kan også gi diskrete symptomer siden etiologien ofte er lavvirulente, koagulasenegative stafylokokker. Hos sprøytenarkomane påvises ofte multiple lungeinfiltrater som tegn på septiske embolier ved høyresidig endokarditt.

Diagnostikk

Diagnosen baseres på kliniske funn, inflammasjonsparametre, bakterievekst i blodkultur, ekkokardiografi (fortrinnsvis transøsofageal), EKG og røntgenundersøkelser av hjerte, lunger og ev. andre organer. En pasient som har vekst av alfahemolytiske streptokokker, enterokokker eller gule stafylokokker i multiple bodkulturer må alltid mistenkes å ha endokarditt. Ved siden av ekkokardiografi er blodkultur er den klart viktigste diagnostiske undersøkelsen. Det bør tas minst tre sett blodkulturer à 20 ml med 30 minutters mellomrom, helst lengre mellomrom, for aerob og anaerob inkubasjon. Ved alvorlig sepsis eller septisk sjokk anbefales det tatt 2–3 blodkultursett på ulike tidspunkt i løpet av 1 time før oppstart av behandling. Det er viktig at det fremgår av rekvisisjonen til mikrobiologisk laboratorium at det er mistanke om endokarditt fordi dette får konsekvenser for hvordan blodkulturene håndteres i laboratoriet. Ved bakteriemi gir dette oppvekst i ca. 95 % av tilfellene. Ved forutgående behandling med antibakterielle midler de siste 2 ukene reduseres forekomsten av positive blodkulturer, og det bør da tas flere kulturer før antibakteriell behandling startes. Blodkulturer bør også inkuberes lengre enn ellers ved mistanke om endokarditt. I Norge er det konsensus om rutinemessig inkubasjon i inntil 7 dager. Radiologiske undersøkelser som MR caput, CT thorax/ abdomen, UL abdomen og PET CT kan påvise perifere embolier som støtter endokardittmistanken. Det anbefales at man benytter de såkalte Duke-kriteriene for å sannsynliggjøre diagnosen endokarditt, se Tabell 18 T1 Tabell 18 Modifiserte Duke-kriterier for diagnosen av bakteriell endokarditt. Bruk av disse må imidlertid ikke erstatte et godt klinisk skjønn. Differensialdiagnosene er mange, bl.a. sepsis av annen årsak, kreft, kollagenoser og nevrologiske sykdommer.

Behandling

Oppvekst av bakterier i blodkulturene er en forutsetning for å kunne skreddersy en mest mulig effektiv antibakteriell behandling. Bakteriene på hjerteklaffene er dekket av et lag med fibrin og trombocytter og lager ofte en biofilm. Man har fått økende forståelse for betydningen av biofilmdannelsen for effekten av antimikrobielle midler, særlig ved tilstedeværelse av fremmedlegemer (klaffeproteser). Da fagocyttene ikke kan trenge gjennom biofilmen, må bakteriene angripes med baktericid virkende midler, og plasmakonsentrasjonen må være høy for å sikre diffusjon inn i ekskresensene og klaffene som er dårlig vaskularisert. Det er helt nødvendig å få fastsatt MIC (minimal inhibitory concentration) for aktuelle antibiotika av isolerte bakterier. Det kan også være nødvendig å undersøke virkningen på bakterien av fortynninger av pasientens serum tatt under behandling med antibakterielle midler ved manglende terapirespons. Det bør tilstrebes en sikkerhetsmargin hvor serumkonsentrasjonen er 8–12 ganger høyere enn MIC for å oppnå et vellykket behandlingsresultat.

Pga. det hurtige forløpet ved akutt bakteriell endokarditt må behandlingen av denne forløpsformen startes straks blodkulturene er tatt, for så å justeres når resultatene av de bakteriologiske undersøkelsene foreligger. Når det gjelder bruk av aminoglykosider, er det ikke påvist ulik behandlingseffekt enten døgndosen gis som en eller flere doser, bortsett fra i eldre dyreeksperimentelle studier av enterokokkendokarditt hvor oppdeling av døgndosen synes å gi større bakeriedrap i vegetasjoner. Nye norske antibiotikaretningslinjer (2013) anbefaler at aminoglykosider alltid skal gis i én døgndose ved endokarditt. Begrunnelsen er at en høy toppkonsentrasjon er dokumentert mest effektiv for andre alvorlige infeksjoner. Dessuten vurderes en tvilsom synergieffekt ved dosering 2–3 ganger i døgnet å veie mindre enn en dokumentert økt risiko for nefrotoksisitet i forhold til éndoseregimet.

Kirugisk behandling kan være nødvendig ved endokarditt, og særlig ved proteseendokarditt forårsaket av S. aureus, S. lugdunensis eller sopp. Slike pasienter skal behandles i sentra med mulighet for åpen hjertekirurgi. Ved endokarditt på nativ klaff vil følgende faktorer tale for kirurgisk intervensjon:

  1. Moderat eller alvorlig hjertesvikt, særlig hvis direkte relatert til dysfunksjonerende hjerteklaff

  2. Alvorlig mitral eller aortal regurgitasjon med holdepunkt for hemodynamisk årsak

  3. Endokarditt forårsaket av sopp eller høygradig resistent mikroorganisme

  4. Perivalvular infeksjon med abscess eller fisteldannelse (obs. ledningsforstyrrelser)

Ved gjennomgåtte emboliske episoder og/eller påvist vegetasjoner større enn 10 mm må også kirurgi overveies.

Behandlingsvarighet vil variere ut fra etiologisk agens og klinisk forløp, men er vanligvis 4 uker for endokarditt på nativ klaff og aldri kortere tid enn 6 uker ved proteseendokarditt. Etter et kirurgisk inngrep som foretas under pågående antibiotikabehandling, skal det gis ny full behandling som for proteseendokarditt dersom peroperativ blodkultur eller dyrking av fjernet klaffemateriale er positiv. Ved negativt funn i dyrking eller PCR skal sammenlagt behandlingsvarighet være som ved konservativ behandling, dog skal postoperativ behandlingsvarighet være minimum 2 uker.

  1. Ukjent etiologi:Initialt er kombinasjon av to eller flere typer antibakterielle midler nødvendig. Den kombinasjonen som anbefales ved endokarditt på nativ klaff er gentamicin og benzylpenicillin. Doseringen kan være benzylpenicillin 12–16 g intravenøst daglig fordelt på 4–6 doser pluss gentamicin 3 mg/kg gitt som én døgndose. Denne kombinasjonen har også størst mulighet for å føre frem i den pasientgruppen som har dårligst prognose: Gruppen med negative blodkulturer, som i noen materialer utgjør inntil 20 % av alle bakterielle endokarditter. Dersom det foreligger mistanke om stafylokokketiologi (se nedenfor under stafylokokker) bør benzylpenicillin erstattes av et betalaktamasestabilt penicillin. For empirisk behandling av tidlig oppstått proteseendokarditt (< 1 år postoperativt) anbefales et trippelregime med vankomycin 30 mg/kg/døgn gitt i 2–3 doser (maks 3 g/døgn), gentamicin 3 mg/kg/døgn x 1 og rifampicin 300 mg x 2–3. Ved sent oppstått proteseendokarditt (> 1 år postoperativt) gis et betalaktamasestabilt penicillin i stedet for vankomycin.  Når bakteriologisk diagnose med resistensundersøkelse foreligger, må behandlingen med antibakterielle midler skreddersys i hvert enkelt tilfelle. Antibiotikaregimer ved endokarditt er ofte komplekse og pasientene oftest multimorbide. Det er av stor betydning at nasjonale antibiotikaregimer følges og at antibiotikabehandlingen diskuteres med infeksjonsmedisiner og mikrobiolog, spesielt når det påvises resistente mikrober (enterokokker), ved proteseendokarditt eller hvis pasienten har nedsatt immunforsvar.

  2. Alfahemolytiske streptokokker: Behandlingen skal styres etter bestemmelse av minste hemmende konsentrasjon (MIC-verdi) for penicillin. Ved endokarditt forårsaket av alfahemolytiske streptokokker og de fleste andre streptokokker unntatt enterokokker, er benzylpenicillin 1,2 g x 6 intravenøst i 4 uker adekvat behandling for voksne, forutsatt en MIC-verdi < 0,125 mg/l. Norske retningslinjer anbefaler likevel at gentamicin 3 mg/kg/døgn intravenøst legges til penicillin, og ved ukomplisert forløp (fravær av hjertesvikt, septiske embolier eller ekstravalvulær infeksjon) kan kombinasjonsbehandlingen da avsluttes etter 14 dager. Ved endokarditt på klaffeprotese er doseringen høyere og varigheten av behandlingen lengre. Infeksjonsmedisiner bør kontaktes. Ved MIC > 0,125 mg/l er monoterapi med penicillin aldri tilstrekkelig, og man skal alltid kombinere med gentamicin de første 14 dagene. Ved funn av streptokokker med nedsatt følsomhet for penicillin, og ved funn av Abiotrophia eller Granulicatella species, bør infeksjonsmedisiner eller mikrobiolog kontaktes for valg av antibiotikaregime og behandlingsvarighet. Til penicillinallergikere kan man gi ceftriakson ev. kombinert med gentamicin. En liten prøvedose av cefalosporinet bør gis initialt pga. fare for kryssallergi. Ved straksallergi overfor penicillin bør man gi vankomycin 30 mg/kg/døgn (maks 4 g) fordelt på 2–3 doser i minst 4 uker.

  3. Enterokokker: Ved enterokokkendokarditt anbefales følgende kombinasjon: Ampicillin 2 g × 6 til voksne i minst 6 uker pluss gentamicin 3 mg/kg/døgn intravenøst gitt i én døgndose de første 14 dagene, eller inntil 4–6 uker ved proteseendokarditt. Merk at dette gjelder E. faecalis som forekommer i 90–95 % av tilfellene, mens den sjeldnere E. faecium er ampicillinresistent og må behandles med en kombinasjon av vankomycin og gentamicin. Ved høygradig resistens mot gentamicin (MIC > 128 mg/l) foreligger vanligvis høygradig resistens også mot andre vanlig brukte aminoglykosider, men ikke alltid mot streptomycin som derfor bør testes separat. Dersom intet aminoglykosid kan benyttes, kan langvarig, høydose monoterapi med ampicillin forsøkes, ev. i kombinasjon med ceftriakson eller vankomycin. Enterokokkendokarditter er ofte kompliserte å behandle og infeksjonsmedisiner bør alltid konsulteres.

  4. Stafylokokker: Ved stafylokokkendokarditt anvendes betalaktamasestabile penicilliner (kloksacillin, dikloksacillin) 8–12 g daglig avhengig av alder, vekt og nyrefunksjon, og fordelt på 4(–6) doser. Dette bør også erstatte empirisk behandling med benzylpenicillin (se Ukjent etiologi T1 Bakteriell endokarditt) dersom en eller flere faktorer gir mistanke om stafylokokketiologi: akutt, septisk forløp, intravenøst stoffmisbruk, septiske embolismer, samtidige hudinfeksjoner, innlagt pacemaker, samt ved nylig innsatt klaffeprotese. Dersom stafylokokkene ikke produserer penicillinase, skal benzylpenicillin benyttes. Foreligger penicillin straksallergi, velges i stedet vankomycin. Ved mildere former for allergi kan ceftriakson eller cefotaksim være alternativer. Behandlingstiden er minst 4–6 uker. Aminoglykosid (gentamicin) anbefales ikke lenger gitt ved endokarditt med meticillin-følsomme stafylokokker på nativ klaff, men skal fortsatt gis ved proteseendokarditt (i kombinasjon med et penicillin og rifampicin). Hvite stafylokokker (S. epidermidis m.fl.) er hudbakterier med vanligvis lav virulens som nesten bare forårsaker endokarditt på kunstige klaffer. De finnes hyppigst ved tidlig oppståtte infeksjoner (< 1 år etter operasjonen), er ofte meticillinresistente og må behandles med en kombinasjon av vankomycin, gentamicin og rifampicin. Sistnevnte regime er også indisert ved en sjelden proteseendokarditt forårsaket av meticillinresistente gule stafylokokker (MRSA). Ved MRSA på nativ klaff benyttes vanligvis vankomycin, men spesielle antibiotika (f.eks. linezolid eller daptomycin) kan være aktuelle, og infeksjonsmedisiner bør alltid kontaktes.

  5. Gramnegative intestinale stavbakterier: Endokarditt forårsaket av Enterobacteriaceae og Pseudomonas aeruginosa behandles som sepsis forårsaket av de samme bakteriene. Letaliteten er høy, og klaffeskifte er nesten alltid nødvendig for at pasienten skal overleve.

  6. HACEK-gruppen: Ampicillin 2 g × 6 intravenøst i 4–6 uker med tillegg av gentamicin 3 mg/kg/døgn i 2 uker. Ceftriakson 2 g intravenøst eller intramuskulært kan være et alternativ.

Prognose

Dødeligheten er høy, vanligvis 20–35 %. Høyest er den ved protese‑endokarditt der den varierer fra 20 % ved sent opptredende infeksjon til 40 % ved tidlig innsettende infeksjon.

De viktigste dødsårsakene har vært ukontrollerbar infeksjon, klafferuptur med hjertesvikt, embolisme og ruptur av mykotisk aneurisme. Etter hvert som vi har fått bedre antibakterielle midler, er det stadig færre som dør av ukontrollerbar infeksjon. De viktigste dødsårsakene i dag er klafferuptur med hjertesvikt og embolisme. Det er viktig at pasienter med komplikasjoner som nevnt over, snarest overføres til et sykehus med hjertekirurgisk kompetanse.

Profylakse

Retningslinjer for endokardittprofylakse er nå forenklet, i erkjennelsen av at evidensgrunnlaget for tidligere anbefalinger har vært svakt. Nyere studier konkluderer med at svært mange profylakseregimer må gis for å forebygge et svært lite antall endokarditter, og at kumulativ risiko for bakteriemi ved daglig tannpleie langt overstiger hva man utsettes for ved f.eks. tanninngrep. Viktigst av alt er sannsynligvis god tann- og tannkjøtthygiene!

Profylakse med antibakterielle midler er indisert hos pasienter med:

  • Tidligere gjennomgått endokarditt

  • Innsatte klaffeproteser

  • Cyanotiske, medfødte hjertefeil som ikke er korrigert, inkludert palliative shunter og conduit

  • Komplett reparerte medfødte defekter, de første seks måneder etter operasjon eller kateterbasert intervensjon

  • Reparerte, medfødte hjertefeil med restdefekter i tilknytning til fremmedlegeme/protesemateriale

  • Hjertetransplanterte med klaffefeil

Inngrep som krever antibiotikaprofylakse er:

  • Tannbehandling eller andre inngrep i munnhule og svelg som medfører blødning: ekstraksjon, fjerning av tannstein, manipulering av rotkanaler, periapikale regioner og perforasjon av munnslimhinne

  • Instrumentering med biopsier i luftveier (bronkoskopi)

  • Kirurgisk behandling av infisert vev

  1. Generelt om profylakse

    • Peroral antibiotikaprofylakse er tilstrekkelig for alle pasienter og gis en time før prosedyrestart

    • Parenteral profylakse gis når peroral ikke kan gis og gis en halv time før prosedyrestart, ev. ved innledning av anestesi

    • En dose er tilstrekkelig

    • Dersom pasienten allerede behandles med antibiotika på tidspunktet for prosedyren, skal profylakse gis med et annet legemiddel

  2. Standard profylakse

    • Peroralt: Amoksicillin 2 g (4 kapsler á 500 mg, barn: 50 mg/kg, maksimum 2 g)

    • Parenteralt: Ampicillin 2 g intravenøst eller intramuskulært (barn: 50 mg/kg, maksimum 2 g)

    Ved penicillingallergi:

    • Peroralt: Klindamycin 600 mg (2 kapsler á 300 mg, barn: 20 mg/kg, maksimum 600 mg)

    • Parenteralt: Klindamycin 600 mg intravenøst (barn 20 mg/kg, maksimum 600 mg). Alternativt: Ceftriakson 1 g (barn 50 mg/kg) intravenøst. OBS: Ceftriakson skal ikke benyttes ved kjent straksallergi mot penicillin

    Ved kirurgi på infisert vev med kjent mikrobe:

    • Antibiotikum velges etter resistens

Legemiddelomtaler og preparater

L1 Aminoglykosider

L1 Amoksicillin

L1 Ampicillin

L1 Benzylpenicillin

L1 Betalaktamasefølsomme penicilliner

L1 Betalaktamasestabile penicilliner

L1 Bredspektrede penicilliner

L1 Cefalosporiner

L1 Cefotaksim

L1 Ceftriakson

L1 Gentamicin

L1 Klindamycin

L1 Kloksacillin, dikloksacillin, flukloksacillin

L1 Rifabutin

L1 Streptomycin

L1 Vankomycin

Aktuelle nettressurser – barn