Kort oppsummering

Symptomer: Feber, hodepine og redusert eller endret bevissthet, letargi, eller personlighetsendring i mer enn 24 timer. Nakkestivhet, fokale nevrologiske utfall og kramper forekommer. Potensielt livstruende tilstander. 

Diagnostikk:

• Blodprøver: leukocytter med differensialtelling, hematologisk status, CRP, glukose, kreatinin, elektrolytter, leverenzymer, s- og u-osmolalitet. Ev. serologiske prøver (Borrelia, TBE, hiv, syfilis).

• Lumbalpunksjon: trykkmåling i sideleie og spesifikke undersøkelser i cerebrospinalvæske (CSF) av leukocytter, protein, glukose, glukoseratio, samt PCR-undersøkelser med tanke på virusetiologi; HSV-1, VZV og EBV, enterovirus, HSV-2 med flere. Spinalvæske til bakteriologisk dyrking, mikroskopi og antigentester. Prøver mht. borrelia, TBE, syfilis og mykobakterieinfeksjon er aktuelt. Repetert lumbalpunksjon indisert ved negativ første undersøkelse og i tillegg ved planlagt behandlingsevaluering.

• Radiologiske undersøkelser: MR cerebrum er førstevalg og utføres innen 24-72 timer etter presentasjon. CT nyttig til differensialdiagnostiske avklaringer.

• Nevrofysiologiske undersøkelser: EEG, også til undersøkelse med spørsmål om non-konvulsiv epileptisk aktivitet.

Legemiddelbehandling: Indikasjon for behandling er klinisk mistanke om viral encefalitt.  

• Empirisk antiviral behandling startes så raskt som mulig med aciklovir 10 (-15) mg/kg intravenøst x 3 daglig. 

• Velhydrert pasient. 

• Behandlingen justeres når prøvesvar foreligger. 

• Bruk av kortikosteroider benyttes ved encefalitt forårsaket av HSV med uttalt hjerneødem eller ved VZV-etiologi.

• I akutte former kan encefalitt likne akutt bakteriell meningitt. I slike tilfeller er det tidvis indikasjon også for kortvarig, empirisk antibiotikabehandling frem til etiologi er avklart. 

Definisjon

Encefalitt er definert som betennelse i hjerneparenkym som medfører nevrologisk dysfunksjon. Kliniske diagnosekriterier: For encefalitt er hovedkriterium endret mental status i form av redusert eller endret bevissthet, eller personlighetsendring uten annen årsak i minst 24 timer og bikriteria. 

Feber ≥ 38°C i løpet av 72 timer før eller etter presentasjon, nytilkomne kramper uten annen forklaring, nyoppstått fokal nevrologi, inkludert endret bevissthet, kramper, personlighetsforandringer, hjernenervepareser, talevansker, motoriske og sensoriske utfall. Andre bikritieria inkluderer leukocyttall > 5 x 10⁶/L, MR/CT funn forenlig med encefalitt eller EEG forenlig med encefalitt. Etiologisk agens påvises i halvparten av tilfellene. 

Generelt

Viral encefalitt er sjelden. I Norge er Herpes simplex virus-1 (HSV-1) hyppigste og viktigste virale årsak til encefalitt, både fordi tilstanden er alvorlig og fordi prognosen er assosiert med tid til igangsetting av spesifikk behandling med aciklovir. Fordi viral encefalitt kan forårsakes av en rekke virale agens med ulik patogenese, er det stort mangfold i lokalisasjon av CNS som blir rammet.

Blandingsformer med tegn til at meningene, ryggmargen eller nerverøtter er involvert, forekommer også. Anamnese har stor betydning. Opplysninger som veileder klinisk og etiologisk diagnose inkluderer alder, symptomvarighet, smitteeksponering, vaksinasjons- og immunstatus, årstid, reise-, dyrekontakt-, flåttbitt, seksual- og rusmisbruksanamnese. Feber og nakkestivhet forekommer i variabel grad. Kliniske tegn på viral encefalitt inkluderer encefalopati, bevissthetspåvirkning, forvirring, akutte fokalnevrologiske utfall, kramper og feber. Nevroradiologiske eller nevrofysiologiske tegn kan også støtte mistanke om viral encefalitt. Spesifikke PCR-tester i spinalvæske har høyere sensitivitet for virale agens enn multipleks-PCR undersøkelser.

Behandling av mistenkt HSV-1 encefalitt med aciclovir skal iverksettes med minste forsinkelse. 

Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis og Borrelia spec. er sjeldne bakterielle årsaker til infeksiøs encefalitt. Autoimmune encefalitter utgjør omtrent 1/5 av kliniske tilfeller og kan ikke skilles klinisk fra infeksiøse encefalitter. Sammen med paraneoplastiske syndromer overveies de der etiologisk agens ikke påvises.  

Etiologi

Forekomsten avhenger av geografi og er omtrent 3-5 per 100 000 innbyggere/år, noe høyere for barn enn voksne.

De viktigste og hyppigste virale årsakene i Norge er HSV-1, med forekomst 0,2–0,4/100.000 innbygger/år, Varicella-zostervirus (VZV) og enterovirus. Forekomsten av skogflåttencefalitt (Tick-borne encefalitt; TBE) er økende og var i 2021 rundt 1/100.000/år. Sjeldnere årsaker ses ved immunsvikt (cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), humant herpesvirus (HHV) 6, polyomavirus/John Cunningham virus (JCV)).

Global forekomst av andre eller nye virale årsaker til encefalitt, inkludert arbovirus, er i endring, blant annet grunnet massivt tap av naturareal, bosetting i nedbygget natur og global oppvarming.  

Symptomer

Viral encefalitt karakteriseres av endret mental status i mer enn 24 timer. Nedsatt bevissthet, endret personlighet, taleforstyrrelser, letargi, svekkede kognitive evner, sensoriske endringer inkludert luktforstyrrelser eller hallusinose kan ses ved encefalitt. Feber, hodepine og ulike former for fokale nevrologiske utfall forekommer, og kramper er ikke sjelden. Eldre og immunsvekkete kan ha mindre typisk klinikk. 

Encefalitt forårsaket av VZV kan opptre med og i fravær av hudmanifestasjoner, sistnevnte særlig hos immunsvekkede pasienter. 

Mange pasienter med TBE gjennomgår sykdomsforløp med to faser, først med feber, hodepine og muskelsmerter av inntil én ukes varighet, etterfulgt av et feberfritt intervall på ca. én uke. Deretter vil rundt 1/3 av de syke få høyere og mer langvarig feber, økt hodepine, søvnløshet, forvirring, og noen får oppkast, nakkestivhet, myalgi og pareser. 

Encefalopati og demenslignende symptomer kan dominere ved hiv. 

De mange virale agens som gir encefalitt gir et stort mangfold av kliniske manifestasjoner. Det foreligger case-definisjon til bruk ved klinisk mistenkt encefalitt, se T1 Tabell 16 Encefalitt diagnosekriterier.  

Diagnostikk

Utredning av mistenkt encefalitt er tverrfaglig og bør inkludere infeksjonsmedisiner, nevrolog, radiolog, medisinsk mikrobiolog og klinisk nevrofysiolog. Anamnese sentralt. Klinisk undersøkelse med nevrologisk og indremedisinsk status, inkludert søk etter eksantem og enantem. Diagnose bekreftes ved spinalvæskeundersøkelse. 

Oppsummering av obligatoriske, og øvrige aktuelle prøver på klinisk indikasjon, fra blod, spinalvæske og andre kilder er gitt i T1 Tabell 18 Diagnostiske prøver ved viral encefalitt.

Spinalvæskeundersøkelser: Ved virusetiologi finner man i spinalvæske oftest celletall mellom 100 og 1000/μl, men høyere verdier forekommer og inkluderer definisjonsmessig så lave verdier som 5. Proteinkonsentrasjonen i spinalvæske er oftest moderat forhøyet (0,5–1,5 g/l), mens ratio for konsentrasjon av spinalglukose og blodglukose ofte er nær normal (0,5–0,6). Det er rapportert at for HSV-1 er medianverdier for celletall 145 og proteinkonsentrasjon 0,78, mens glukosekonsentrasjon og ratio glukose i CSF/blod oftest er normale. 

Repetert(e) spinalvæskeundersøkelser er oftere indisert ved viral encefalitt enn ved akutt bakteriell meningitt, da det ved kort sykdomsvarighet er risiko for ikke å påvise infeksiøst agens. Ved PCR-negative undersøkelser og behov for å stille diagnose senere enn dag 3-7, kan HSV IgG undersøkes. Oppfølging av negative undersøkelser inkluder analyser med tanke på autoimmun encefalitt. Spinalpunksjon og PCR-undersøkelse utføres også som ledd i behandlingsevaluering ut i forløpet av HSV-1 encefalitt, hos immunkompetente litt før tentativ avslutning dag 14. 

Serologiske undersøkelser: TBE-, Borrelia-, syfilis-, HIV-, CMV- og EBV-serologi. Avhengig av sykehistorie kan antistoffundersøkelse med tanke på importerte virale encefalitter være aktuelt. 

Nevroradiologiske undersøkelser: Førstevalg er MR (T1, T2, FLAIR, diffusjonsvekting, gradientekko eller lignende og gadolinium kontrast). Andrevalg er CT med kontrast, som benyttes der MR ikke er tilgjengelig. CT cerebrum har anvendelse ved behov for vurdering av differensialdiagnoser som intrakraniell blødning, mistanke om tumor e.a. 

EEG: Ofte uspesifikke funn. Utføres ved mistanke om epileptogen aktivitet og for avklaring av differensialdiagnoser. 

Hjernebiopsi til histopatologisk undersøkelse, immunhistokjemi, PCR-undersøkelser eller dyrkning er svært sjelden aktuelt og fører frem i et mindretall av tilfeller. Risikoen må veies opp mot nytten.  

Differensialdiagnoser

Det er tallrike og mange alvorlige differensialdiagnoser, eksempelvis autoimmun encefalitt, paraneoplastiske syndromer, akutt viral meningitt, akutt bakteriell meningitt, hjerneslag, toksisk encefalopati, status epilepticus, vaskulitt, malign hypertensjon, PRES, systemsykdommer (nevrosarkoidose, SLE), og andre infeksjoner i CNS.

Behandling

Behandling av pasienter med viral encefalitt bør foregå i enheter med erfaring i behandling av alvorlige tilstander i CNS. 

Nasjonal faglig retningslinje for antibiotika i sykehus gir anbefaling om empirisk antiviral behandling ved encefalitt og encefalitt forårsaket av HSV-1 eller VZV. 

I utredning og oppfølging vil det kunne være behov for tilgang til infeksjonsmedisiner, medisinsk mikrobiolog, intensivavdeling, nevrolog, nevrofysiolog, MR-kapasitet og kompetanse og ev. nevrokirurg. For utvalgte pasienter er det behov for overføring til større sykehus, for å følge og håndtere komplikasjoner inkludert epilepsi, økt intrakranielt trykk, truede luftveier med intubasjonsberedskap, cerebral hypoperfusjon, væsketap, alvorlige elektrolyttforstyrrelser og intrakranielle blødninger eller hjerneslag. Dekompressiv kirurgi ved HSVE med økt intrakranielt trykk er beskrevet.  

1. Antiviral behandling ved antatt encefalitt, ukjent etiologi

   Rask start. Aciklovir 10–15 mg/kg x 3 i.v. Dosering reduseres ved redusert nyrefunksjon. 
   

2. Antiviral behandling ved encefalitt med Herpes simplex virus 1 (HSV1)

   Aciklovir i.v. 10 mg/kg x 3. 

   Immunkompetente: i.v. 10 mg/kg x 3 gitt i 14 dager. Behandlingsevaluering med lumbalpunksjon innen dag 14: 

   • Negativ PCR: stopp 

   • Positiv PCR: ytterligere 7 dager behandling. Deretter ny evaluering med lumbalpunksjon, som over. 

   Immunsupprimerte: Aciklovir i.v. 10 mg/kg x 3 i minst 21 dager. 

   I henhold til svensk retningslinje korrigeres dosering av aciclovir til pasienter med kroppsmasseindeks (KMI) >30 kg/m² svarende til tabeller for «justert» eller «ideal» KMI, for å unngå overdosering. 

3. Antiviral behandling ved encefalitt med Varicella-zostervirus (VZV) 

   Aciklovir 15 mg/kg x 3 i.v. i 7–14 dager. Kan være aktuelt å forlenge behandling av pasienter med immunsvikt.  

4. Særlige forhold for pediatriske pasienter <12 år gamle ved HSV-1 og VZV encefalitt

   Norsk barnelegeforening anbefaler i.v. 10 mg/kg aciklovir x 3 til barn.

   Aldersjusterte doseringer er angitt for eksempel i Australia og New Zealand;  
   

   • HSV: aldersjusterte aciklovirdoser gitt intravenøst i ≥ 21 døgn: 

     • Barn < 3 mnd: 20 mg/kg x 3

     • Barn 3 mnd-12 år: 500 mg/m2 x 3

     • Barn > 12 år: 10 mg/kg x 3

   • For VZV anbefaler man i Australia: 

     • Barn 5–12 år: aciklovir 500 mg/m2

     • Barn > 12 år: 10–12,5 mg/kg x 3

5. Kortikosteroider ved HSV-1 og VZV encefalitt

   Nasjonal faglig retningslinje for antibiotika i sykehus anbefaler kortikosteroider, initialt deksametason i.v. 4 mg x 4 ved «uttalt hjerneødem». Den Svenska infektionsföreningen angir indikasjonen «i akutskedet vid symptom på hjärnödem». Det er i tillegg holdepunkter for at kortikosteroider har en plass i behandling av påvist EBV encefalitt.

6. Antiviral behandling ved akutt viral encefalitt med påvist etiologi 

   Ikke omtalt i Nasjonal retningslinje for bruk av antibiotika i sykehus 
   

   • Enterovirus: Ingen spesifikk behandling er etablert. Pleconaril kan overveies. Har effekt mot enterovirus EV-D68, men ikke mot EV-A71. Polyvant normalt humant immunglobulin til intravenøst (IVIg) gis ved agamma- og hypogammaglobulinemi, alvorlig sykdom og er aktuell ved EV-A71 infeksjon. Induktor av CYP3A med potensiale for legemiddelinteraksjoner.

   • Cytomegalovirus (CMV): Ganciclovir pluss foscarnet. Ses primært hos immunsupprimerte pasienter. Reduksjon av immunosuppresiv behandling. 

     Ganciclovir: Overveie ganciclovir i.v. 5 mg/kg x 2 intravenøst i 14 dager induksjonfase. Induksjon pågår til det i spinalvæske er påvist fallende CMV DNA ved kvantitativ PCR-undersøkelse, eller til celletallet faller. Deretter 5 mg/kg x 1, udefinert behandlingsvarighet pluss 

     Foscarnet: i.v. 60 mg/kg x 3 i induksjonsfase i 14–21 døgn. Deretter vedlikeholdsbehandling med døgndose 60–120 mg/kg. Beslutningsgrunnlag om forlenget varighet av induksjonsfasen er som beskrevet for ganciclovir.

   • Epstein-Barr virus (EBV): Antiviral behandling kan overveies. Kasuistiske rapporter med effekt av aciclovir eller ganciclovir er beskrevet, men det er ikke gitt at det har klinisk effekt. Primærvalg aciclovir i.v. 10 mg/kg x 3 i 14 dager. Første alternativ er ganciclovir. Andrevalg alternativ er cidofovir. Tilsvarende svakt datagrunnlag foreligger for bruk av deksametason eller metylprednisolon i.v. 1000 mg x 1 i 3-5 dager, med eller uten antiviral behandling. Konsulter spesialist i infeksjonssykdommer.

   • Humant herpesvirus 6 (HHV-6): Gis primært mindre barn og immunsupprimerte pasienter, særlig stamcelletransplanterte. Ganciclovir eller foscarnet. Reduksjon av immunsuppressiv behandling. Positive PCR-funn tolkes med varsomhet. Overveie behandling av immunkompetente. Mulige valg angitt i svensk retningslinje for virale CNS infeksjoner inkluderer ganciclovir og foscarnet.

   • «Tick-borne» encefalitt-virus (TBE-virus): Symptomatisk behandling.  

   • Influensavirus: Oseltamivir p.o. 75 mg x 2 i 10 dager ved vekt > 40 kg.

   • Humant immunsvikt-virus (Hiv): Antiretroviral behandling.

   • Morbillivirus (Meslinger): Ribavirin intravenøst 25–30 mg/kg/d i 7 dager kan overveies

Forebyggende tiltak og behandling

Ved infeksjoner med VZV og meslinger må man ta stilling til bruk av isolat, avhengig av kliniske situasjon og tidspunkt i forløpet. MMR-, polio-, rabies- og japansk encefalittvaksiner beskytter mot viral encefalitt og komplikasjoner. Vaksinasjon mot skogflåttencefalitt (TBE) har svært god beskyttende effekt og anbefales til personer som ferdes i flåttrike områder med forekomst av TBE i Norge, Sverige, Sentral- og Øst-Europa, se Vaksinasjonsveilederen for helsepersonell (Folkehelseinstiuttet). 

Prognose

Ved viral encefalitt er prognosen til dels svært alvorlig. Sykdomsforløpet er vanligvis mer alvorlig hos eldre. På gruppenivå er dødeligheten 6-12%. 

I den pediatriske populasjonen er det rapportert dødelighet ved encefalitt fra 3–15% og sekveler hos inntil 60 %. 

Blant pasienter med HSV-1-encefalitt behandlet med aciclovir er dødeligheten 5–19%, høyest blant de eldre enn 60 år. Det er ved HSV-encefalitt økt risiko for død og sekveler ved lav Glasgow komaskala (GCS) ved innleggelse og ved forsinket oppstart av behandling med aciclovir, samt ved funn av diffusjonsbegrensninger i MR-undersøkelse. Ved uttalt hjerneødem er dødeligheten svært høy. Rundt halvparten (45–60%) får vesentlige senfølger. Blant sekveler er hodepine, konsentrasjonsvansker, nevropsykiatriske symptomer, epilepsi, ataksi, søvnvansker og balanse- og bevegelsesproblemer. 

Senfølger etter EBV-encefalitt er uvanlig. Ved TBE er dødeligheten 1-2% og omtrent 10% får sekveler. Etter viral encefalitt er lange rekonvalesensfaser påregnelig.  

Legemiddelomtaler og preparater

Aciklovir 

Analgetika 

Benzodiazepiner 

Cidofovir 

Deksametason

Diazepam 

Foscarnet 

Ganciklovir

Metylprednisolon

Oseltamivir

Polyvalent (normalt) humant immunglobulin til intravenøs bruk 

Paracetamol 

Ribavirin 

Skogflåttvirusencefalittvaksine  

Aktuelle nettressurser – barn

• Veileder i akutt pediatri fra Norsk barnelegeforening. Revidert 01.01.2013