T1.12 Akutt viral meningitt og encefalitt

Publisert: 14.10.2016

Kort oppsummering

  • Symptomer viral meningitt: Hodepine, feber, nakke- og ryggstivhet, uvelhet, fotofobi og øyemuskelverk. Selvbegrensende tilstander.

  • Symptomer viral encefalitt:  Feber siste 3 døgn, hodepine og endret mental status i mer enn 24 timer. Kramper forekommer. Potensielt livstruende tilstander. Overgangsformer mellom meningitt og encefalitt omtales ofte som meningoencefalitter. Mer protrahert forløp.

  • Diagnostikk:

    • Blodprøver: levkocytter med differensialtelling, CRP, SR, hematologisk status, glukose, kreatinin, elektrolytter, leverenzymer, s- og u-osmolalitet. Ev. serologiske prøver (Borrelia, hiv, syfilis).

    • Lumbalpunksjon: trykkmåling i sideleie og spesifikke spinalvæskeundersøkelser av levkocytter, protein, glukose, glukoseratio, samt PCR-undersøkelser med tanke på virusetiologi; enterovirus, HSV-1, HSV-2, VZV, med flere. Spinalvæske til bakteriologisk dyrking, mikroskopi, antigentester. Prøver mht. Borrelia, syfilis og mykobakterieinfeksjon er aktuelt. Repetert lumbalpunkasjon ofte indisert ved encefalitt.

    • Radiologiske undersøkelser: Ikke indisert ved ukomplisert viral meningitt. Utføres ved rask forverring eller uventet forløp. Ved encefalitt er MR førstevalget. Indikasjoner er endret mental status, kramper, fokale nevrologiske utfall, ved vertsfaktorer som immunsuppresjon, samt ved behov for avklaring av differensialdiagnoser.

  • Legemiddelbehandling: Ved klinisk mistanke om viral encefalitt skal empirisk antiviral behandling startes så fort som mulig med aciklovir 10–15 mg/kg intravenøst x 3 daglig. Behandlingen justeres når prøvesvar foreligger. Bruk av kortikosteroider i behandlingen er ikke avklart ved HSV, men benyttes ofte ved VZV. Effekten av antiviral behandling ved viral meningitt er mer usikker, men kan overveies ved HSV-2 og VZV. I akutte former ligner encefalitt på akutt bakteriell meningitt. Det er ofte indikasjon for kortvarig, empirisk antibiotikabehandling frem til etiologi er avklart.

Generelt

Med aseptisk (serøs) meningitt forstås inflammasjon i hjernehinnene, der bakteriologiske kulturer er negative. Definisjonen favner vidt. Tilstandene er vanlige. Vanligst er viral årsak, og enterovirus er dominerende. Blant differensialdiagnoser er infeksjoner med bakterier, sopp og parasitter, samt ikke-infeksiøse årsaker som legemiddelreaksjoner, malignitet og autoimmunitet. 

Med viral meningitt forstår man en infeksiøs betennelse begrenset til hjernens bindevevshinner. Klinisk og biokjemisk finner man tegn til hjernehinnebetennelse. Tilstandene ligner i tidlig fase akutt bakteriell meningitt (ABM), men pasientene har vanligvis mindre allmennsymptomer, mindre uttalt påvirkning av sentralnervesystemet (CNS) og de har oftere mindre akutt preg. Tilstandene har oftest godartet, selvbegrensende forløp, men det kan være behov for spesifikk eller støttende behandling i sykehus. Ved mistenkt ABM skal pasienten straks innlegges i sykehus. Ved mistenkt viral meningitt er det ofte hensiktsmessig at man i legevakt konsulterer spesialist i sykehus med tanke på innleggelse. Barn i neonatalfasen kan ha ugunstig forløp. Det er mange differensialdiagnoser.

Virale encefalitter er sjeldne tilstander. De skiller seg fra virale meningitter ved at hjerneparenkymet rammes. Viktigst er encefalitt forårsaket av HSV-1, både med tanke på behov for rask igangsetting av den spesifikke behandlingen med aciklovir og da prognosen er alvorlig. Fordi tilstandene kan skyldes ulike virus, kan i praksis enhver lokalisasjon i CNS bli rammet. Pasienter med encefalitt kan også ha tegn til at meningene er involvert, eller i noen tilfeller også ryggmargen eller nerverøtter. Overgangsformer omtales som meningoencefalitt, encefalomyelitt eller encefalomyeloradikulitt. 

Egne enheter er subakutte meningoencefalitter og kroniske encefalitter. Med kroniske meningitter forstår man indolente tilstander med svingende, progredierende symptomer fra CNS over 4 uker eller mer. Subakutte meningoencefalitter er klinisk karakterisert ved langsomt utviklende hodepine, nakkestivhet, moderat feber med eller uten nattesvette, mulighet for hjernenerveutfall, mental påvirkning, samt redusert kraft og allmenntilstand over dager til få uker.

Etiologi

Generelt forblir etiologien ved aseptiske meningitter ofte ukjent, ved encefalitt i 40–60 % av tilfellene. T1 Tabell 15 Etiologi ved aseptisk meningitt og encefalitt oppsummerer de viktigste virus som forårsaker meningitt og encefalitt, samt andre agens og differensialdiagnoser som bør overveies utfra pasientens alder, immunstatus, kliniske bilde, ev. reiseanamnese og ande risikofaktorer. 

Viral meningitt: Viktigste virale årsakene er ulike enterovirus (> 110 ulike serotyper, Echovirus eller Coxsackievirus A og B), deretter følger herpes simplex virus type 2 (HSV-2), varicella-zoster virus (VZV) og humant immunsviktvirus (hiv). Rekken av sjeldnere virale årsaker er lang.

Viral encefalitt: De viktigste og hyppigste årsakene til viral encefalitt er HSV-1, VZV og enterovirus. Skogflåttencefalitt (Tick borne encephalitis, TBE) forekommmer sjelden i endemiske områder i Norge (Agder, Telemark, Vestfold).

Epidemiologi

Det er ikke gode data vedrørende forekomst av all viral meningitt i Norge. Tilstandene er vanlige. Enterovirusmeningitt forekommer hyppigst, ses gjennom hele året, men kan opptre epidemisk særlig sommer og høst. Enterovirus utgjør rundt 85 % av all viral meningitt. Den nest viktigste årsaken er HSV-2, som ofte opptrer ved primært utbrudd av genital infeksjon, noe hyppigere hos kvinner (1/3) enn hos menn (1/7). 

Den internasjonalt rapporterte forekomsten av viral encefalitt avhenger av geografi og er omtrent i området 1–10 per 100 000 innbyggere/år, trolig noe høyere for barn enn voksne. Den hyppigste virale encefalittårsaken er HSV-1, med forekomst 2–4/million innbygger/år.

Patologi

Virus når CNS på to ulike måter, enten gjennom hematogen spredning eller ved nevronal spredning. De fleste nevrotrope virus multipliseres i et primært fokus. Dernest invaderer virus verten, blir spredt hemtatogent, for så å passere blod-hjernebarrieren. Prototypene på virus med nevronal spredning er HSV og rabies. Ulike virus viser tropisme for ulike målceller. Dels skyldes dette virale faktorer, dels vertsfaktorer. Eksempelvis viser HSV predileksjon for frontotemporal lokalisasjon, VZV for hvit substans i cerebellum, mens EBV viser vaskulær tropisme. En rekke sjeldne genetiske vertsfaktorer som gir disposisjon for ulike virale encefalitter er beskrevet.

For noen virus synes både hematogen spredning og nevronale mekanismer å være aktuelle. Når CNS er infisert, kan dette føre til opphopning av inflammatoriske celler og frisetting av cytokiner. Dette endrer blod-hjernebarrieren, og serumproteiner og immunglobuliner kan passere denne. Videre vil B-lymfocytter tiltrekkes, differensiere og så produsere immunglobuliner intratekalt. Dette er opphav til endrede ratioer mellom serum- og spinalvæske-konsentrasjoner av disse.

Symptomer

Viral meningitt: Kliniske tegn avhenger av pasientens alder og immunstatus. Viral meningitt kan være en alvorlig infeksjon i neonatalperioden. For barn yngre enn 2 uker er symptomer ved enterovirusmeningitt feber og ulike kombinasjoner av utslett, redusert fødeinntak, oppkast og øvre luftveissymptomer. Nakkestivhet og spent fontanelle forekommer. For eldre pasienter enn dette er symptomdebut vanligvis rask, feber er vanlig og bifasisk ved enterovirus. Da dukker meningeale tegn opp ved den andre feberepisoden.  Kardinalsymptomet er hodepine. Denne er oftest frontal, sterk og ledsages av lysskyhet, øyemuskelverk og nakkestivhet. Kvalme, oppkast, nedsatt appetitt, løs avføring, faryngitt eller andre øvre luftveissymptomer er vanlige. Ved enterovirusmeningitt forekommer muskelsmerter og tidvis utslett, konjunktivitt og ulik organpåvirkning, inkludert myokarditt. Varigheten av symptomer ved enterovirusmeningitt er oftest kortere enn 1 uke, men ikke sjelden ses lengre rekonvalesensfaser med hodepine og økt trettbarhet. Ved kusma har kun halvparten av de med meningitt forstørrede kjertler. Meningitten opptrer vanligvis omtrent 5 døgn etter spyttkjertelbetennelsen er begynt og preges av selvbegrensende feber i et lite antall dager, samt hodepine og oppkast, med total sykdomsvarighet på 7–10 dager. Alvorligere forløp med sekveler forekommer. HSV-2-meningitt er vanligvis kjennetegnet av nakkestivhet, sterk global hodepine, mens ved den godartede lymfocyttiske meningitten ses tilbakevendende meningittepisoder med hodepine og feber av 2 til 5 dagers varighet, før det inntrer spontan bedring. Pasienten har ofte anamnese på tidligere genitalt herpesutbrudd.

Viral encefalitt: Tilstanden karakteriseres av feber, hodepine og endret mental status i mer enn 24 timer. Nedsatt bevissthet, endret personlighet, taleforstyrrelser, letargi, svekkede kognitive evner, sensoriske endringer inkludert luktforstyrrelser eller hallusinose ses ved encefalitt. Ulike former for nevrologiske utfall forekommer, og kramper kan opptre. VZV kan ses med og uten hudmanifestasjoner, sistnevnte særlig hos immunsvekkede pasienter. Encefalopati og demenslignende symptomer kan dominere ved hiv. Det foreligger case-definisjon til bruk ved klinisk mistenkt encefalitt, se T1 Tabell 16 Encefalitt diagnosekriterier .

Diagnostikk

Klininsk: Anamnese bør inneholde opplysninger om symptomer med tidsmessig forløp, smitteeksposisjon, reise- og seksualanamnese, immunstatus, medikamentbruk og vaksinasjonsstatus, samt rusmisbruk.

Diagnose bekreftes ved spinalvæskeundersøkelse. Se T1 Tabell 17 Diagnostikk ved viral meningitt og encefalitt for oppsummering av aktuelle prøver fra blod og spinalvæske.

Ved virusetiologi finner man i spinalvæske oftest celletall mellom 100 og 1000/μl, men høyere konsentrasjoner forekommer. Skillet mot bakteriell meningitt er dessverre langt fra entydig. Proteinkonsentrasjonen i spinalvæske er oftest moderat forhøyet (0,5–1,5 g/l), mens ratio for konsentrasjon av spinalglukose og blodglukose ofte er nær normal (0,5–0,6). Ved akutt sykdom skiller man bakterielle meningitter fra virale med den validerte kombinasjonen av celletall > 2000/μl, protein > 2,2 g/l og glukoseratio < 0,23. Disse predikerer bakteriell infeksjon godt. 

Repetert(e) spinalvæskeundersøkelser er oftere indisert ved viral encefalitt enn ved ABM, da det ved kort sykdomsvarighet ofte ikke påvises infeksiøst agens. Videre er HSV DNA PCR mest sensitiv mellom dag 3 og 7 i forløpet. Ved PCR-negative undersøkelser og behov for å stille diagnose senere enn dag 10, kan HSV IgG undersøkes.  

Nevroradiologiske undersøkelser: førstevalg MR (T1, T2, FLAIR, diffusjonsvekting, gradientekko eller lignende og gadolinium kontrast). Andrevalg er CT med kontrast, som benyttes der MR ikke er tilgjengelig.  EEG utføres fortrinnsvis ved differensialdiagnoser og mistanke om epileptogen aktivitet. Røntgen thorax tas ved luftveissymptomer. Hjernebiopsi er svært sjelden aktuelt. Risikoen må veies opp mot nytten. Utredning av mistenkt encefalitt er tverrfaglig og bør inkludere nevrolog, infeksjonsmedisiner, radiologi og medisinsk mikrobiolog.

Behandling

Viral meningitt: Symptomlindrende. Det er ofte behov for febersenkende, smertestillende og kvalmelindrende behandling. Støttebehandling med intravenøse væsker og elektrolytter er ofte indisert.

Antiviral behandling ved viral meningitt

HSV-1, HSV-2: Antiviral behandling kan overveies og gis basert på situasjonen (nevrologiske symptomer, urinretensjon) etter skjønnsmessig vurdering. I praksis kan man i sykehus velge å starte med acikclovir (5–)10 mg/kg x 3 intravenøst , etterfulgt av peroral hale med valaciklovir 1000 mg x 3 peroralt, med samlet behandlingstid 7 til (10) 14 dager. VZV: Aktuelt ved svekket pasient eller stor sykdomsgrad. Aciklovir 10 mg/kg x 3 intravenøst i 10–14 dager Hiv: Indikasjon for spesfikk antiviral behandling Enterovirus: Pleconaril, en oral virus capsid inhibitor, kan redusere symptomer, særlig hodpine, men er ikke etablert behandling ved enterovirusmeningitt.

Behandling av akutt viral encefalitt

Behandling av pasienter med akutt viral encefalitt bør foregå i enheter med erfaring i behandling av alvorlige tilstander i CNS. For selekterte pasienter er det behov for overføring til større sykehus, da komplikasjoner kan være økt intrakranielt trykk, truede luftveier, cerebral hypoperfusjon, væsketap og alvorlige elektrolyttforstyrrelser. I utredning og oppfølging vil det kunne være behov for tilgang til (nevro-)intensivavdeling, nevrolog, nevrofysiolog, infeksjonsmedisiner, nevrokirurg, MR-kapasitet og mikrobiologisk laboratorium.

Antiviral behandling ved antatt encefalitt, ukjent etiologi

Rask start. Aciklovir 10–15 mg/kg x 3 intravenøst, inntil totaldose 3 gram per døgn. Dosering reduseres ved redusert nyrefunksjon.

Antiviral behandling ved encefalitt med kjent etiologi

  • HSV-1, HSV-2: aciklcovir

  • Immunkompetente: Aciklovir gitt i 14 dager, som beskrevet over. Behandlingsevaluering med lumbalpunksjon dag 14. Negativ PCR: stopp; positiv PCR: ytterligere 7 dager behandling. Deretter ny evaluering med lumbalpunksjon, som over.

  • Immunsupprimerte: Aciklovir i minst 21 dager, som beskrevet over. I den europeiske GACHE-studien undersøkes effekt av deksametason i tillegg til aciklovir ved bekreftet HSV-encefalitt. Dosevalget er 10 mg x 4 per døgn intravenøst i 4 døgn. Studiedata mangler foreløpig, og behandlingen er ikke anbefalt brukt rutinemessig.

  • VZV: Aciklovir intravenøst 10–15 mg/kg x 3 i 10–14 dager. Lenger til pasienter med immunsvikt. Gancilovir er et alternativ. Kortvarig behandling (til voksne) i 3–5 dager med 60–80 mg prednisolon per os kan overveies.

  • EBV: Aciklovir er ikke anbefalt. Kasuistiske rapporter med bruk av deksametason foreligger.

  • Enterovirus: Pleconaril eller intravenøse immunglobuliner.  Pleconaril: I en ny studie med 43 neonatale pasienter med svært alvorlig systemisk enterovirusinfeksjon, ga behandling med pleconaril raskere fravær av virus isolert fra aktuelle medier, samt redusert dødelighet. Behandlingen er ikke etablert ved enterovirusencefalitt. Intravenøst immunglobulin: Kasuistiske rapporter foreligger. Ikke etablert behandling. Mest aktuelt ved alvorlig infeksjon grunnet enterovirus 71.

  • CMV: Ganciclovir pluss foscarnet. Ganciclovir 5 mg/kg x 2 intravenøst i induksjonfase. Induksjon pågår til det i spinalvæske er påvist fallende CMV DNA ved kvantitativ PCR-undersøkelse, eller til celletallet faller. Deretter 5 mg/kg x 1, udefinert behandlingsvarighet pluss foscarnet 60 mg/kg x 3 intravenøst i induksjonsfase i 14–21 døgn. Deretter vedlikeholdsbehandling med døgndose 60–120 mg/kg. Beslutningsgrunnlag om forlenget varighet av induksjonsfasen er som beskrevet for ganciclovir. Alternativt dosevalg kan være 90 mg/kg x 2 intravenøst i 14–21 døgn, etterfulgt av 90–120 mg/kg x 1 intravenøst, eller cidofovir: Vanligvis ikke anbefalt. Når det benyttes, kan cidofovir 5 mg/kg x 1 intravenøst gis en gang ukentlig i 2 uker. Deretter 5 mg/kg intravenøst hver annen uke i 2 påfølgende doser, etterfulgt av behandlingsvalg besluttet på grunnlag av klinisk respons. Grunnet nefrotoksisitet gis 1 liter krystalloid før behandling. Det gis probenecid 2 gram 3 timer før hver dose, samt samme dose 2 og 8 timer etter cidofovirinfusjon er avsluttet.

  • Influensavirus: Oseltamivir kan overveies

  • Hiv: Antiretroviral behandling

  • HHV-6: Behandle med ganciclovir eller foscarnet eller kombinasjonen ved immunsuppresjon. Redusere immunsuppressiv behandling. Overveie behandling av immunkompetente.

  • Meslinger: Ribavirin intravenøst 25–30 mg/kg/d i 7 dager kan overveies

  • Adenovirus: Ev. cidofovir, se over.

Særlige forhold for pediatriske pasienter <12 år gamle

Norsk barnelegeforening anbefaler 10 mg/kg aciklovir x 3 til barn, mens aldersjusterte doseringer er angitt for eksempel i Australia og New Zealand; ved HSV aldersjusterte aciklovirdoser gitt intravenøst i ≥ 21 døgn: Barn < 3 mnd 20 mg/kg x 3, barn 3 mnd–12 år: 500 mg/m2 x 3, barn > 12 år 10 mg/kg x 3. For VZV anbefaler man i Australia for barn 5–12 år aciklovir 500 mg/m2, for barn > 12 år 10–12,5 mg/kg x 3.

Annen behandling

Smerter lindres med bruk av paracetamol, fenazon-koffein, ev. sterkere analgetika som opioider. Ved akuttbehandling av kramper benyttes benzodiazepin intravenøst, gitt til effekt. Ved aciklovirbehandling tilstrebes god hydreringsstatus. Vellykket dekompressiv kirurgi er beskrevet ved truende herniering. Tiltaket er ikke etablert.

Forebyggende tiltak og behandling

Ved infeksjoner med adenovirus, kusma, influensa, varicella og meslinger må man ta stilling til bruk av isolat, avhengig av kliniske situasjon og tidspunkt i forløpet.  Vaksinasjon mot skogflåttencefalitt har svært god beskyttende effekt og kan overveies brukt av personer som ferdes i flåttrike områder med forekomst av TBE i Norge, Sverige, Sentral- og Øst-Europa, se www.fhi.no.

Prognose

Prognosen ved viral meningitt er svært god, unntatt i neonatalperioden. Dersom forverring i tidlig fase, må annen diagnose overveies. Særlig gjelder dette underbehandlet akutt bakteriell meningitt. I denne situasjonen kan det også være aktuelt å vurdere subakutte meningitter eller viral encefalitt.

Ved viral encefalitt er prognosen til dels svært alvorlig. Ved hjerneødem er dødeligheten rundt 70 %. Blant pasienter med HSV-1-encefalitt behandlet med aciclovir er dødeligheten 5–19 %, høyest blant de eldre enn 60 år. Det er ved HSV-encefalitt økt risiko for død og sekveler ved lav Glasgow komaskala (GCS) ved innleggelse og ved forsinket oppstart av aciklovirbehandling, samt ved funn av diffusjonsbegrensninger i MR-undersøkelse. Rundt halvparten (45–60 %) av voksne pasienter får vesentlige senfølger, noe lavere enn dette er rapportert for barn som har fått behandling med høydosert aciclovir.

Senfølger etter mykoplasmainfeksjon er hyppig. Ved EBV-encefalitt er dette uvanlig, mens ved TBE får omtrent 10 % sekveler. Lange rekonvalesensfaser er påregnelig. Blant langvarige plager eller sekveler er hodepine, konsentrasjonsvansker, søvnvansker, nevropsykiatriske symptomer, balanse- og bevegelsesproblemer. 

I den pediatriske populasjonen er det rapportert dødelighet ved encefalitt fra 3–15 % og sekveler hos inntil 60 %. I det store California Encephalitis Project ble det i tiden 1998–2010 rapportert fra referansesykehuset i Oakland sin barneintensivavdeling at de mottok 190 tilfeller med median alder 5 1/2 år. Dødeligheten var 7 %, og sekveler ble påvist hos 1/3. Antallet bekreftede infeksiøse (enterovirus) og mistenkte (mykoplasma) encefalitter var lavt og illustrerer vanskene med å gi nøyaktige fremstillinger av forekomst av sjeldne tilstander med vanskelig avgrensbar klinikk i en heterogen pasientpopulasjon på tross av bedret tilgjengelighet, mangfold og kvalitet på molekylær diagnostikk.

Legemiddelomtaler og preparater

L1 Aciklovir/valaciklovir

L20 Analgetika

L5 Benzodiazepiner

L1 Cidofovir

L3 Deksametason

L5 Diazepam

L1 Foscarnet

L1 Ganciklovir/valganciklovir

L18 Polyvalent (normalt) humant immunglobulin til intravenøs bruk

L20 Opioidanalgetika

L1 Letermovir

L20 Paracetamol

L3 Prednisolon/Prednison

L17 Probenecid

L1 Ribavirin

L1 Skogflåttvirusencefalittvaksine

L1 Valaciklovir

Aktuelle nettressurser – barn