Indikasjoner

• Monoterapi til behandling av voksne pasienter med inoperabel eller metastatisk gastrointestinal stromal tumor (GIST) som har PDGFRα D842V-mutasjonen.

• Monoterapi til voksne med avansert systemisk mastocytose (AdvSM), herunder aggressiv systemisk mastocytose (ASM), systemisk mastocytose med assosiert hematologisk neoplasi (SM-AHN), eller mastcelleleukemi (MCL) ) etter minst én tidligere systemisk behandling.

• Behandling av voksne med indolent systemisk mastocytose (ISM) med moderate til alvorlige symptomer som ikke kontrolleres tilstrekkelig med symptomatisk behandling.

Dosering og administrasjon

Spesialistoppgave.

• GIST: Vanlig startdose er 300 mg peroralt én gang daglig.

• Avansert systemisk mastocytose (AdvSM): Vanlig startdose er 200 mg peroralt én gang daglig.

• Indolent systemisk mastocytose (ISM): Vanlig startdose er 25 mg peroralt én gang daglig.

Dosejustering kan være nødvendig ved bivirkninger, særlig kognitive bivirkninger, hematologisk toksisitet eller væskeretensjon.

Administrering

Skal tas på tom mage, minst 1 time før eller 2 timer etter et måltid. Tablettene skal svelges hele med et glass vann. Ved bivirkninger kan dosen trappes ned trinnvis, eller behandlingen avbrytes midlertidig etter spesifikke retningslinjer.

Egenskaper

Selektiv, potent og kompetitiv type 1-tyrosinkinasehemmer. Virker spesifikt hemmende på muterte former av KIT- (inkludert exon 11-, 17- og 18-mutasjoner) og PDGFRα-kinaser (spesielt PDGFRα D842V-mutasjonen). Blokkerer intracellulær signalering som driver ukontrollert celleproliferasjon ved GIST og mastocytose.

Foreløpig ATC-kode: L01EX18.

Farmakokinetikk

Tid til maksimal plasmakonsentrasjon (T_maks) er 2–4 timer. Biotilgjengeligheten øker ved inntak av fettrik kost (skal tas på tom mage). Biotilgjengeligheten er ikke fullstendig klarlagt. Proteinbindingen er ca. 99 %. Metaboliseres i hovedsak i leveren via CYP3A4 og i mindre grad via CYP2C9. Utskilles primært via feces (ca. 70 %, hovedsakelig som metabolitter) og i mindre grad via urinen (ca. 18 %). Halveringstiden (t_1/2) er ca. 32–57 timer ved steady state.

Bivirkninger

Svært vanlige: Periorbitalt, perifert og ansiktsødem, fatigue, kvalme, diaré, oppkast, hyperpigmentering av hud/hår, hukommelsestap, kognitiv svikt, humørforandringer, svimmelhet, søvnløshet. Anemi, nøytropeni, trombocytopeni. Økt ASAT/ALAT.

Vanlige: Intrakraniell blødning (inkludert hjerneblødning, intrakraniell blødning, subduralt hematom), cerebralt hematom), dyspné, pleural effusjon, hypertensjon, dehydrering.

Alvorlige: Intrakraniell blødning (særlig observert hos GIST-pasienter; krever nøye monitorering, blodtrykkskontroll og umiddelbar seponering ved tegn til blødning). Kognitive effekter kan kreve doseendring eller permanent seponering.

Overdosering

Se G12 

Begrenset erfaring. 

Behandling Generelle støttetiltak og symptomatisk behandling.

Se evt. fellesretningslinjer for overdosering av proteinkinasehemmere. Symptomatisk behandling og tett monitorering (spesielt med tanke på kognitive bivirkninger og blødningsrisiko) anbefales. Det finnes ingen spesifikk antidot.

Interaksjoner

Generelt: Metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4. Samtidig bruk av sterke eller moderate CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, ritonavir, klaritromycin, grapefruktjuice) øker plasmakonsentrasjonen av avapritinib og øker risikoen for bivirkninger. Samtidig bruk av sterke eller moderate CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, johannesurt) reduserer plasmakonsentrasjonen og effekten av avapritinib. Samtidig bruk skal unngås eller krever streng dosejustering.

For konkret oversikt, se DMP interaksjonssøk for avapritinib.

Forsiktighetsregler

• Kognitive bivirkninger: Pasienter må overvåkes klinisk for kognitive symptomer (f.eks. forvirring, hukommelsestap, talevansker, endret mentalstatus). Dosereduksjon eller seponering må vurderes.

• Intrakraniell blødning: Risikoen er forhøyet, spesielt hos pasienter med GIST, tidligere hjerneblødning, aneurismer eller pasienter som bruker antikoagulantia. Trombocytopeni øker risikoen. Blodtrykk må kontrolleres nøye. Medisinen må seponeres ved tegn til intrakraniell blødning.

• Prevensjon: Fertile kvinner må bruke svært sikker prevensjon under behandlingen og i minst 6 uker etter siste dose. Menn med fertile kvinnelige partnere må bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 2 uker etter siste dose.

Graviditet, amming

Graviditet Kontraindisert. Basert på dyrestudier og virkningsmekanismen kan avapritinib forårsake fosterskader og embryo-føtal dødelighet.

Amming Det er ukjent om avapritinib går over i morsmelk. Amming skal avbrytes under behandlingen og i minst 2 uker etter siste dose.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Informasjon til pasient

Skal tas på tom mage. Pasienten må informeres om risikoen for kognitive endringer og beskjed om å kontakte lege umiddelbart ved akutt hodepine, svimmelhet eller mentale endringer. Unngå grapefruktjuice. Kan påvirke kjøreevnen på grunn av kognitive bivirkninger og tretthet. Direkte sollys bør unngås eller begrenses på grunn av fototoksisitetsrisiko.

Metodevurdering

Avapritinib

Kilder

DMP legemiddelsøk avapritinib for oppdatert SPC.

SPC Ayvakyt^® via EMA.