Egenskaper

Svært selektiv og potent hemmer av ALK- og RET-tyrosinkinase. Hemming av ALK-tyrosinkinaseaktiviteten gir blokkering av nedstrøms signalveier, som STAT 3 og PI3K/AKT, og induserer tumorcelledød. Alektinib har vist aktivitet mot muterte former av ALK-enzymet, inkl. mutasjoner som gir crizotinibresistens. Hovedmetabolitten M4 har vist tilsvarende styrke og aktivitet in vitro.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: Tmax ca. 4-6 timer. Steady state oppnås innen 7 dager. Absolutt biotilgjengelighet: 36,9 % i ikke-fastende tilstand. Etter 1 enkeltdose på 600 mg sammen med et fettrikt høykalorimåltid, økte alektinib- og M4-eksponeringen ca. 3 ganger i forhold til fastende tilstand. Proteinbinding: >99 %. Alektinib er ikke substrat for P-gp eller BCRP i blod-hjerne-barrieren, og kan derfor distribueres inn i og bli værende i CNS. Halveringstid: Clearance og eliminasjons t1/2 for alektinib og M4 er hhv. 81,9 liter/time og 32,5 timer og 217 liter/time og 30,7 timer. Metabolisme: Ca. 40-50 % via CYP3A4. Utskillelse: Hovedsakelig via feces, minimalt i urin.

Indikasjoner

• Adjuvant behandling av resekterbar ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): 

  Monoterapi som adjuvant behandling etter fullstendig tumorreseksjon hos voksne pasienter med ALK-positiv NSCLC med høy risiko for tilbakefall (se pkt. 5.1 SPC for seleksjonskriterier).  

• Behandling av avansert NSCLC: 

  Monoterapi som førstelinjebehandling av voksne pasienter med ALK-positiv, avansert NSCLC, og som monoterapi til behandling av voksne pasienter med ALK-positiv, avansert NSCLC, som tidligere har blitt behandlet med krizotinib.

Dosering og administrasjon

ALK-positiv NSCLC-status skal fastslås ved bruk av validert ALK-analyse før behandlingsstart. Anbefalt dose: 600 mg (4 kapsler) 2 ganger daglig (total daglig dose 1200 mg). Behandlingen bør fortsette inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.  Dosejusteringer: Se SPC.

Administrering: Skal tas med mat. Samtidig inntak av grapefrukt/grapefruktjuice og pomerans skal unngås. Skal svelges hele. Skal ikke åpnes eller oppløses.

Bivirkninger

Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi (inkl. redusert hemoglobin). Gastrointestinale: Diaré, oppkast, forstoppelse, kvalme. Hud: Utslett (inkl. makulopapulært utslett, akneiform dermatitt, erytem, generalisert utslett, papulært utslett, kløende utslett og makulært utslett), fotosensitivitet. Lever/galle: Økt ASAT/ALAT, økt bilirubin (inkl. hyperbilirubinemi og økt konjugert bilirubin). Muskel-skjelettsystemet: Myalgi (inkl. muskel- og skjelettsmerter), økt CK i blod. Øye: Synsforstyrrelser (inkl. uklart syn, nedsatt syn, «fluer» i synsfeltet (vitreous floaters), redusert synsskarphet, astenopi og diplopi). Øvrige: Ødem (inkl. perifert ødem, generalisert ødem, øyelokkødem, periorbital ødem). Vanlige (≥1/100 til <1/10): Hjerte/kar: Bradykardi (inkl. sinusbradykardi). Nyre/urinveier: Økt blodkreatinin. Mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100): Lever/galle: Legemiddelindusert leverskade. Luftveier: Interstitiell lungesykdom/pneumonitt.

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Interaksjoner

Andre legemidlers effekt på alektinib: Alektinib og dens aktive hovedmetabolitt M4 metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. Dosejustering er ikke nødvendig ved samtidig bruk av CYP3A-induktorer eller -hemmere. Ved samtidig bruk av sterke CYP3A-induktorer eller -hemmere anbefales egnet overvåkning. Dosejustering er ikke nødvendig ved samtidig bruk med protonpumpehemmere eller andre legemidler som øker gastrisk pH. M4 er et P-gp-substrat. Da alektinib hemmer P-gp forventes ingen relevant effekt på M4-eksponering ved samtidig bruk med P-gp-hemmere. Alektinibs effekt på andre legemidler: Alektinib og M4 hemmer P-gp og BCRP in vitro, og kan derfor potensielt øke plasmakonsentrasjonene av samtidig administrerte P-gp- eller BCRP-substrater. Egnet overvåkning anbefales. Dosejustering er ikke nødvendig ved samtidig bruk av CYP3A-substrater. Risiko for induksjon av CYP2B6 og PXR-regulerende enzymer utenom CYP3A4 kan ikke fullstendig utelukkes. Effekten av samtidig administrerte orale prevensjonsmidler kan reduseres. Se SLV interaksjonssøk.

Forsiktighetsregler

Interstitiell lungesykdom (ILS)/pneumonitt: Tilfeller er rapportert. Pasienten bør overvåkes for lungesymptomer som indikerer pneumonitt. Behandling bør avbrytes umiddelbart ved diagnostisert ILS/pneumonitt og seponeres permanent hvis ingen andre mulige årsaker påvises. Hepatotoksisitet: Økt ALAT og ASAT >5 × ULN og bilirubin >3 × ULN er sett i løpet av de 3 første behandlingsmånedene. Leverfunksjon, inkl. ALAT, ASAT og totalbilirubin, bør overvåkes ved baseline og deretter hver 2. uke de 3 første behandlingsmånedene, deretter periodisk, med hyppigere tester ved økt aminotransferase/bilirubin. Basert på bivirkningenes alvorlighetsgrad, bør behandling tilbakeholdes og gjenopptas med redusert dose eller seponeres permanent (se Dosering). Alvorlig myalgi og økt kreatinkinase (CK): Myalgi eller muskelskjelettsmerte og økt CK er sett. Pasienten bør rådes til å rapportere alle uforklarlige muskelsmerter, ømhet eller svakhet. CK-nivå bør vurderes hver 2. uke i 1. behandlingsmåned og som klinisk indisert for pasienter som rapporterer symptomer. Basert på CK-økningens alvorlighetsgrad bør behandling tilbakeholdes, deretter gjenopptas eller dosen reduseres (se Dosering). Bradykardi: Symptomatisk bradykardi kan forekomme. Hjerterytme og blodtrykk overvåkes som klinisk indisert. Dosejustering er ikke nødvendig ved asymptomatisk bradykardi. Ved symptomatisk bradykardi eller livstruende hendelser bør samtidig bruk av legemidler som kan gi bradykardi, samt antihypertensiver vurderes, og alektinibbehandling bør justeres som beskrevet under Dosering. Lysfølsomhet: Følsomhet for sollys er sett. Pasienten bør rådes til å unngå langvarig eksponering for sol under bruk og i minst 7 dager etter avsluttet behandling. Det bør gis råd om å bruke bredspektret UVA-/UVB-solkrem og leppepomade (SPF ≥50). Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, medfødt laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Daglig dose (1200 mg) inneholder 2,1 mmol (48 mg) natrium. Må tas i betraktning hos pasienter på kontrollert natriumdiett. Bilkjøring/maskinbruk: Har liten påvirkning, men forsiktighet bør utvises da symptomatisk bradykardi og synsforstyrrelser kan oppstå.

Graviditet, amming

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler. Virkningsmekanismen tilsier en mulig effekt på fosterets vekst og utvikling, og det er sett misdannelser hos dyr. Amming: Opplysninger mangler. Bør unngås pga. virkningsmekanismen. Fertilitet: Dyrestudier ikke gjennomført. Bivirkninger på menn og kvinners reproduktive organer i generelle toksikologistudier er ikke sett.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Informasjon til pasient

Prevensjon. Bivirkninger. Kontraindikasjoner.

Metodevurdering

Alektinib (Alecensa). Behandling av ALK positiv ikke små-cellet lungekreft. https://nyemetoder.no/metoder/alectinib-alecensa

Alectinib (Alecensa) II: Førstelinjebehandling av avansert ALK-positiv ikke-småcellet lungekreft

Kilder

Alektinib L2 Alektinib