Egenskaper

Potent, småmolekylær hemmer av Brutons tyrosinkinase (BTK). Ibrutinib danner en kovalent binding med en cysteinenhet (Cys 481) i BTKs aktive sete, noe som gir vedvarende hemming av enzymaktiviteten til BTK. BTK, som tilhører Tec-kinasegruppen, er et viktig signalmolekyl i B celleantigenreseptor- (BCR) og cytokinreseptorsignalveiene. BCR-signalveien er involvert i patogenesen ved flere typer B cellekreft, inkl. mantelcellelymfom (MCL), diffust storcellet B cellelymfom (DLBCL), follikulært lymfom og kronisk lymfatisk leukemi (KLL). Den sentrale rollen til BTK som signalsubstans via B celleoverflatereseptorer gir aktivering av signalveier som er nødvendige for B celleforflytning, kjemotakse og adhesjon. Ibrutinib hemmer effektivt proliferasjon og overlevelse av maligne B celler in vivo, samt cellemigrasjon og substratadhesjon in vitro.

Farmakokinetikk

Rask absorpsjon, median T_max på 1-2 timer. Halveringstid: 4-13 timer. Metaboliseres i lever, hovedsakelig av CYP3A4, med dannelse av en dihydrodiolmetabolitt, som har en BTK-hemmende aktivitet som er ca. 15 × lavere enn ibrutinib. CYP2D6 synes å ha minimal betydning. Utskillelse: 90% utskilles i løpet av 168 timer, hvorav 80% i feces og <10% i urin. 

Indikasjoner

Behandling av voksne med residiverende eller refraktær MCL. Behandling av voksne med KLL som har fått minst én tidligere behandling, eller som førstelinjebehandling ved 17p-delesjon eller TP53-mutasjon hos pasienter som ikke er egnet for kjemoimmunterapi. Behandling av voksne pasienter med Waldenströms makroglobulinemi (WM) som har fått minst én tidligere behandling, eller som førstelinjebehandling hos pasienter som ikke er egnet for kjemoimmunterapi.

For oppdatert metodevurdering, se https://nyemetoder.no/metoder#k=ibrutinib

Dosering og administrasjon

Mantelcellelymfom: Voksne: Anbefalt dose er 560 mg (4 kapsler) 1 gang daglig. Kronisk lymfatisk leukemi og Waldenströms makroglobulinemi: Voksne: Anbefalt dose er 420 mg (3 kapsler) 1 gang daglig. Dosejusteringer, se SPC.

Pasienter skal testes for HBV-infeksjon før oppstart av behandling.

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Bivirkninger

Vanligst (≥20%): Nøytropeni, anemi, diaré, muskel-skjelettsmerter, øvre luftveisinfeksjoner, blåmerker, utslett, kvalme og feber.

De vanligste grad 3/4-bivirkningene (≥5%) er anemi, nøytropeni, pneumoni og trombocytopeni.

Interaksjoner

Warfarin eller andre vitamin K-antagonister skal ikke gis samtidig med ibrutinib. Kosttilskudd som fiskeolje og vitamin E-preparater skal unngås. Bruk av andre antikoagulantia eller legemidler som hemmer blodplatefunksjon kan øke blødningsrisikoen, og spesiell forsiktighet må utvises. Samtidig bruk av sterke eller moderate CYP3A4-hemmere kan øke ibrutinibeksponeringen. Se SLV interaksjonssøk.

Graviditet, amming

Graviditet: Skal ikke brukes under graviditet og i opptil 3 måneder etter avsluttet behandling. Ingen data fra bruk hos gravide foreligger. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Fertile kvinner må bruke svært sikker prevensjonsmetode under behandling og i 3 måneder etter avsluttet behandling. Ukjent om ibrutinib reduserer effekten av hormonelle prevensjonsmidler, og barrieremetode må brukes i tillegg. Amming: Ukjent om ibrutinib eller metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre ved ibrutinibbehandling. Fertilitet: Ingen studier utført.

Forsiktighetsregler

Blødningsepisoder er rapportert, både med og uten trombocytopeni. Leukostase (>400 000/μl), infeksjoner, atrieflimmer/flutter. Se SPC.

Det er rapportert tilfeller av hepatitt B virus (HBV)-reaktivering hos pasienter som får ibrutinib. se SLV/Nyheter 17.07.2017. Pasienter skal testes for HBV-infeksjon før oppstart av behandling, og ved positiv hepatitt B-serologi anbefales konsultasjon med en spesialist i leversykdommer før oppstart av behandling med ibrutinib. Pasienter med positiv hepatitt B-serologi som trenger ibrutinib bør overvåkes og behandles etter gjeldende retningslinjer for å forebygge hepatitt B virus-reaktivering. Mistenkte bivirkninger meldes på meldeskjema til RELIS.

Det er sendt ut eget Kjære helsepersonell-brev (2017) om ibrutinib (IMBRUVICA®) og risiko for hepatitt B-reaktivering. 

Informasjon til pasient

Prevensjon. Bivirkninger.

Metodevurdering

Nye metoder: Ibrutinib.

1. Ibrutinib (Imbruvica) – Indikasjon I Til behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL) 

2. Ibrutinib (Imbruvica) - Indikasjon II Til behandling av mantelcellelymfom (MCL) 

3. Ibrutinib (Imbruvica) -Indikasjon III Legemiddel (kapsel) til behandling ved Mb Waldenstrøm 

4. Ibrutinib (Imbruvica) – Indikasjon IV Ibrutinib (Imbruvica) til behandling av voksne pasienter med ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

5. Ibrutinib (Imbruvica)- Indikasjon V Bro til allogen stamcelletransplantasjon ved residiv av mantelcellelymfom Ibrutinib (Imbruvica)- Indikasjon VI Behandling av Waldenstrøms makroglobulinemi 

6. Ibrutinib (Imbruvica)- Indikasjon VI Behandling av Waldenstrøms makroglobulinemi

7. Ibrutinib (Imbruvica) - Indikasjon VII Kombinasjonsbehandling med obinutuzumab til kronisk lymfatisk leu-kemi (KLL) 

8. Ibrutinib (Imbruvica) – Indikasjon VIII Førstelinjebehandling ved ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi (KLL) til pasienter med del(11q22) mutasjon 

9. Ibrutinib (Imbruvica) – Indikasjon IX Kombinasjonsbehandling med rituksimab til voksne med ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi (KLL) 

Kilder

Ibrutinib L2 Ibrutinib