Egenskaper

Virkningsmekanisme: Potent og svært selektiv ATP-kompetitiv lavmolekylær RAF-kinasehemmer. IC50 av enkorafenib mot BRAF V600E, BRAF og CRAF-enzymer er hhv. 0,35, 0,47 og 0,30 nM. Dissosiasjons t1/2 for enkorafenib er >30 timer, noe som gir forlenget pERK-hemming. Enkorafenib undertrykker RAF/MEK/ERK-kaskaden i tumorceller som uttrykker flere mutasjonspositive former av BRAF-kinaser (V600E, D og K). Enkorafenib hemmer spesielt cellevekst i BRAF V600E, D og K-mutasjonspositivt malignt melanom. Enkorafenib hemmer ikke RAF/MEK/ERK-signalering i celler som uttrykker BRAF villtype. Det er vist at kombinasjonen av enkorafenib og binimetinib (MEK-inhibitor) forsinker utvikling av resistens mot BRAF V600-rettet behandling.

For kliniske effekt, se SPC side 17.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: T_max: 1,5-2 timer. Etter 1 enkeltdose på 100 mg til friske ble minst 86% av enkorafenibdosen absorbert. Proteinbinding: 86,1% in vitro. Fordeling: Etter en enkeltdose på 100 mg til friske er gjennomsnittlig blod-til-plasma-konsentrasjonsratio 0,58 og gjennomsnittlig Vz/F 226 liter. Halveringstid: Median T_1/2: 6,32 timer (3,74-8,09 timer). Metabolisme: Metabolisme er primær eliminasjonsvei (ca. 88%), hovedsakelig ved N-dealkylasjon. Andre viktige metabolske veier er hydroksylering, karbamathydrolyse, indirekte glukuronidering og dannelse av glukosekonjugater. Utskillelse: Etter en enkeltdose på 100 mg til friske ble 47,2% gjenfunnet i feces og urin (1,8% uomdannet i urin). Gjennomsnittlig CL/F var 27,9 liter/time.

Indikasjoner

Melanom: I kombinasjon med binimetinib til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med BRAF V600-mutasjon. Kolorektal kreft (CRC): I kombinasjon med cetuksimab til behandling av voksne med metastaserende kolorektal kreft (CRC) med BRAF V600E-mutasjon, som tidligere har fått systemisk behandling.

Dosering og administrasjon

Spesialistoppgave, se SPC.

Voksne inkl. eldre: 450 mg (6 kapsler à 75 mg) 1 gang daglig i kombinasjon med binimetib, eller 300 mg 1 gang daglig som monoterapi.  Behandlingen bør pågå så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet.

Bivirkninger

Bivirkningsprofilen for enkorafenib er noe forskjellig om det er gitt som 300 mg monoterapi eller 450 mg i kombinasjon med binimetinib. Se SPC for utfyllende informasjon.

Overdosering

Se G12 

Interaksjoner

For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01XE46. 

Enkorafenib metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere bør unngås (pga. økt enkorafenibeksponering og potensiell økt toksisitet). Dersom samtidig bruk ikke kan unngås, bør pasienten overvåkes nøye. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av moderate CYP3A4-hemmere. Samtidig bruk av en CYP3A4-induktor er ikke studert, men reduksjon av enkorafenibeksponering (og svekket effekt) er sannsynlig. Alternative legemidler med ingen eller minimal CYP3A-induksjon bør vurderes. Enkorafenib er både en hemmer og en induktor av CYP3A4. Samtidig bruk av CYP3A4-substrater kan gi økt toksisitet eller tap av effekt av disse legemidlene. Forsiktighet utvises ved samtidig bruk av CYP3A4-substrater. Enkorafenib er en UGT1A1-hemmer. Samtidig bruk av UGT1A1-substrater (f.eks. raltegravir, atorvastatin, dolutegravir) kan gi økt eksponering for disse, og forsiktighet bør utvises. Enkorafenib kan virke hemmende på en rekke transportører. Substrater for OAT1, OAT3, OCT2 (f.eks. furosemid, penicillin), substrater for OATP1B1, OATP1B3, OCT1 (f.eks atorvastatin, bosentan), substrater for BCRP (f.eks. metotreksat, rosuvastatin) eller substrater for P-gp (f.eks. posakonazol) kan få økt eksponering, og bør derfor gis med forsiktighet.

Forsiktighetsregler

For utfyllende informasjon, se pkt 4.4 side 6 - 8 i SPC.

Graviditet, amming

Graviditet: Ingen humane data. Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Enkorafenib kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler. Kvinnelige pasienter som bruker hormonell prevensjon anbefales derfor å bruke tilleggsprevensjon (barrieremetode, f.eks. kondom) under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet. Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Dersom enkorafenib blir brukt under svangerskap, eller dersom pasienten blir gravid, skal hun informeres om potensiell fare for fosteret. 

Amming: Ukjent om enkorafenib/metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. 

Fertilitet: Ingen humane data. Basert på funn fra dyrestudier kan enkorafenib ha innvirkning på fertilitet hos menn. Ettersom klinisk relevans er ukjent, bør mannlige pasienter informeres om mulig risiko for svekket spermatogenese.. 

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene.

Informasjon til pasient

Prevensjon. Bivirkninger. Kontraindikasjoner.

Metodevurdering

Enkorafenib (Braftovi) i kombinasjon med binimetinib (Mektovi) kan innføres til behandling av voksne pasienter med ikke operabelt eller metastatisk melanom med BRAF V600 mutasjon. Beslutningsforum for nye metoder (23.09.2019). Se utfyllende informasjon: Beslutningsforum for nye metoder, dato 23.09.2019. 

Kilder

Enkorafenib L2 Enkorafenib