Egenskaper

Virkningsmekanisme: Reversibel hemmer av aktiveringen av mitogenaktivert ekstracellulær signalregulert kinase 1 og 2 (MEK1 og MEK2). Virker ikke-kompetitiv mht. ATP. IC₅₀ av binimetinib mot MEK1 og MEK2 er 12-46 nM i cellefrie systemer. MEK-proteiner er oppstrøms regulatorer i signalveien til ekstracellulær signalrelatert kinase (ERK), som fremmer cellevekst. Ved malignt melanom og andre krefttyper blir denne mekanismen ofte aktivert av muterte former av BRAF som aktiverer MEK. Binimetinib hemmer aktiveringen av MEK fra RAF, og hemmer dermed MEK-kinaseaktiviteten. Binimetinib hemmer proliferasjon i BRAF V600-mutasjonspositive cellelinjer fra malignt melanom og har vist anti-tumoreffekt i dyremodeller for BRAF V600-mutasjonspositiv malignt melanom.

Kombinasjon med enkorafenib: Både binimetinib og enkorafenib hemmer MAPK-signalveien, noe som gir høyere anti-tumoraktivitet. Kombinasjonen forsinker også utvikling av resistens i BRAF V600E-mutasjonspositive, humane melanomxenograft-modeller.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: Gjennomsnittlig Tmax: 1,5 timer. Etter en enkeltdose på 45 mg til friske ble minst 50% av binimetinibdosen absorbert. Proteinbinding: 97,2% in vitro. Fordeling: Vz/F: 374 liter. Halveringstid: Median t_1/2 er 8,66 timer (8,1-13,6 timer). Metabolisme: Levermetabolisme, hovedsakelig via glukuronidering, er viktigste eliminasjonsvei. Utskillelse: Etter en enkeltdose på 45 mg til friske ble gjennomsnittlig 62,3% eliminert via feces, og 31,4% via urinen (6,5% uendret).

Indikasjoner

I kombinasjon med enkorafenib til behandling av voksne med inoperabelt eller metastaserende melanom med en BRAF V600-mutasjon.

Dosering og administrasjon

Spesialistoppgave, se SPC.

Voksne inkl. eldre: Anbefalt dose er 45 mg (3 tabletter) 2 ganger daglig med 12 timers mellomrom (total daglig dose på 90 mg). Behandlingen bør pågå så lenge pasienten har klinisk nytte eller til uakseptabel toksisitet oppstår, se SPC. 

Bivirkninger

Bivirkninger er sett i kombinasjon med enkorafenib. Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Anemi. Gastrointestinale: Magesmerter, diaré, oppkast, kvalme, forstoppelse. Hjerte/kar: Blødninger, hypertensjon. Hud: Hyperkeratose, utslett, tørr hud, pruritus, alopesi. Muskel-skjelettsystemet: Artralgi, muskelsykdommer/myalgi, ryggsmerter, smerter i ekstremiteter. Nevrologiske: Perifer nevropati, svimmelhet, hodepine. Undersøkelser: Økt CK, forhøyede transaminaser, økt γ-GT. Øye: Svekket syn, RPED. Øvrige: Pyreksi, perifert ødem, fatigue. 

Se SPC for utfyllende informasjon.

Overdosering

Se G12 

Interaksjoner

For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01XE41.

Andre legemidlers effekt på binimetinib: Metaboliseres primært ved UGT1A1-mediert glukuronidering. Klinisk relevante legemiddelinteraksjoner mediert via UGT1A1 er lite sannsynlig, men siden dette ikke er studert, bør UGT1A1-induktorer (som rifampicin og fenobarbital) og -hemmere (som indinavir, atazanavir, sorafenib) brukes med forsiktighet. Binimetinibs effekt på andre legemidler: Binimetinib er en svak OAT3-hemmer, og forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av sensitive substrater (som pravastatin eller ciprofloksacin).

Forsiktighetsregler

For utfyllende informasjon, se SPC.

Graviditet, amming

Kvinner som kan bli gravide må bruke sikker prevensjon under og i minst 1 måned etter avsluttet behandling.

Graviditet: Ingen humane data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Binimetinib er ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Ved bruk under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid, skal hun informeres om potensiell fare for fosteret.

Amming: Ukjent om binimetinib eller metabolitten utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Det må tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering. 

Fertilitet: Ingen humane data.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor innholdsstoffene.

Informasjon til pasient

Prevensjon. Bivirkninger. Kontraindikasjoner.

Metodevurdering

• Enkorafenib (Braftovi) i kombinasjon med binimetinib (Mektovi) kan innføres til behandling av voksne pasienter med ikke-operabelt eller metastatisk melanom med BRAF V600 mutasjon. Beslutningsforum for nye metoder (23.09.2019).  

• Binimetinib (Mektovi) Behandling av pasienter med inoperabelt metastatisk melanom med NRAS mutasjon. Beslutning foreligger ikke, heller ikke metodevurdering. SLV venter på dokumentasjon fra produsent.   

• Encorafenib (Braftovi) i kombinasjon med binimetinib (Mektovi) og cetuximab (Erbitux) til behandling av metastatisk kolorektalkreft med BRAF V600 mutasjon i 2.linje eller senere. Metodevarsel LM nr 1312019, sist oppdatert 13.12.2019

Kilder

Binimetinib L2 Binimetinib