L2.1.2.1 Metotreksat

Publisert: 22.06.2021

Sist endret: 04.01.2024

Se også L2 Antimetabolitter

Egenskaper

Metotreksat er et antifolat som binder seg til og hemmer dihydrofolat reduktase og noen andre enzymer, bl.a. tymidylat syntase. Dihydrofolat reduktase omdanner folat til tetrahydrofolat (den aktive folatformen i cellene). Adekvat tilgang på tetrahydrofolat er essensielt for alle celler, og høy konsentrasjon av metotreksat leder til redusert omdannelse til tetrahydrofolat, redusert DNA‑syntese og celledød. Legemidlet har aktivitet mot mange typer neoplastiske celler. Etter transport inn i cellen blir metotreksat (i likhet med folat) koblet enzymatisk til polyglutamater. Det blir derved mer aktivt og retineres og akkumuleres i høyere grad intracellulært. Celler med høy kapasitet for slik polyglutamatkobling har høy sensitivitet for metotreksat. Metotreksat har også betydelig antiinflammatorisk og immunsuppressiv effekt gjennom sine effekter på betennelsesceller og immunceller. Det virker noe svakere immunsuppressivt, men sterkere antiinflammatorisk enn syklofosfamid og azatioprin. Den antiinflammatoriske effekten utøves trolig ikke over hemning av dihydrofolat reduktase, men ved økt dannelse av adenosin, som hemmer visse betennelsesprosesser.

Farmakokinetikk

Biotilgjengeligheten er opptil 90 % ved peroral tilførsel av lave doser, men synker til 15 % ved doser over 80 mg/m2. Utskilles hovedsakelig via nyrene, opptil 90 % umetabolisert, ved aktiv tubulær sekresjon. Halveringstiden er ved lave doser 3–10 timer, ved høye doser 8–15 timer. Eliminasjon av metotreksat kan være forsinket ved større mengder ascites og pleuraeksudat.

Indikasjoner

Se SPC for det enkelte preparat for detaljer.

  1. Onkologi: Akutt lymfatisk leukemi hos barn og voksne. Høygradig maligne lymfomer, fortrinnsvis non‑Hodgkin lymfom. Flere typer solide tumores, bl.a. osteogene sarkomer og visse andre sarkomer, koriokarsinom, brystkreft, blærekreft og hode‑/halskarsinomer.

  2. Antiinflammatorisk og immunsupprimerende behandling: Lavdosert metotreksat brukes bl.a. ved særlig refraktære tilfeller av psoriasis/psoriatisk artritt, revmatoid artritt, polymyositt, Crohns sykdom o.a.

Dosering og administrasjon

  1. Onkologi: Metotreksat kan gis peroralt, parenteralt eller intratekalt. Intratekal injeksjon benyttes ved påvist eller estimert risiko for CNS-metastaser fordi metotreksat passerer blod-hjerne-barrieren dårlig.

    1. Konvensjonell dosering hos voksne er av størrelsesorden 25–50 mg/m2 intravenøst eller intramuskulært per uke, fordelt på en eller flere dager. Hos barn er en vanlig dose 20 mg/m2 en gang i uken. Se spesiallitteratur.

    2. Høydosebehandling: På enkelte indikasjoner brukes langt høyere doser metotreksat (opp til mange gram, gitt som infusjon) etterfulgt av tilførsel av L2 Folinatfolinat (som er en aktiv folatanalog) som motgift («leucovorinredning»). Hensikten er å gi en kortvarig, intens metotreksateffekt. Tidspunkt, dose og varighet av folinatbehandlingen avhenger av metotreksatdose og -plasmanivå. Slik behandling gis bl.a. ved akutt lymfatisk leukemi hos barn og voksne (induksjonsbehandling), maligne lymfomer og osteosarkomer.

      Bruk av slike massive doser metotreksat er dødelig dersom de ikke etterfølges av folinat. Eliminasjonskapasiteten er et problem ved høydoseterapi og krever nøye monitorering av metotreksatkonsentrasjon i blod og spesielle tiltak som hydrering og urinalkalisering. Høydosebehandling må bare gis på spesialavdelinger som har erfaring og tilgang til fortløpende analyse av metotreksatkonsentrasjonen i plasma. NB! Prehydrering og urinalkalisering er essensielt! (Se nedenfor).

    3. Intratekal behandling gis både profylaktisk og ved påvist sentralnervøs affeksjon ved visse former av leukemi og malignt lymfom. Vanlig dosering til voksne er 12–15 mg. Se spesiallitteratur.

  2. Antiinflammatorisk/immunsuppressiv behandling: Vanligste dose er 7,5–15 mg per uke. Metotreksat tas som én dose, uavhengig av måltid. Det er viktig å presisere overfor pasienten at medikamentet kun skal tas en dag i uken, da det er rapportert om dødsfall etter at pasienter feilaktig har tatt tablettene hver dag. Folat gis vanligvis på ukens øvrige seks dager når metotreksat gis som en ukentlig dose. Det vanligste er å starte med laveste dose metotreksat og øke etter 1–2 måneder hvis effekten uteblir. Lavdosert metotreksat i antiinflammatorisk behandling kan kombineres med glukokortikoider eller ikke steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID). Kombinasjon med NSAID, som kan svekke nyrefunksjonen og dermed også metotreksateliminasjonen, kan være farlig, særlig hos eldre pasienter.

Ingen behandlingspause nødvendig ved elektiv kirurgi ved behandling med metotreksat for juvenil idiopatisk artritt, se OUS NAKBUR, sist revidert november 2020

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene skyldes oro‑gastrointestinal toksisitet og viser seg gjerne etter 2–3 dager som anoreksi, ulcererende gingivo-stomatitt, faryngitt, magesmerter, diaré. (Kvalme er som regel relativt lite uttalt ved konvensjonell metotreksatdosering.)

Beinmargsuppresjon med leukopeni og ev. trombocytopeni er også vanlig, men sees oftest ved noe høyere doser enn de som gir de gastrointestinale symptomene, og starter noen dager senere.

Ved høydoseterapi (se ovenfor) er det risiko for nyreskade, som også innebærer fare for en ond sirkel ved kompromittert eliminasjon og ytterligere nefrotoksisitet (og annen skade). Skikkelig hydrering (3 liter/m2/24 timer) og urinalkalisering (pH ≥ 7) reduserer faren for nyreskade og skal startes i god tid før metotreksat tilføres.

Akutt pneumonitt med lungefibrose er en potensielt farlig komplikasjon som kan komme når som helst og selv ved lave doser, og som ikke alltid er reversibel. Langtidsbehandling med lave doser kan gi utvikling av leverfibrose/levercirrhose. Leveraffeksjon med forhøyede leverenzymer er vanlig, særlig ved langvarig dosering, og selv i lave doser. Ved doser over 10 g/m2 ser man betydelig forhøyede transaminaser hos de fleste pasientene, men forandringene er reversible. Alopeci er vanlig ved høye doser.

Faren for toksiske effekter av metotreksat øker hvis virkningen av stoffet blir protrahert pga. forsinket eliminasjon ved f.eks. nedsatt nyrefunksjon, bruk av probenecid eller ved pleuraeksudat og/eller ascites (fordi metotreksat retineres). Intratekal administrasjon kan medføre både akutt og kronisk CNS‑toksisitet.

Graviditet, amming

Graviditet: Metotreksat er sterkt embryotoksisk og skal ikke brukes hos gravide. Se G7.1 G7 M. Før planlagt graviditet seponeres metotreksat i minst 3 måneder. Amming: Ved antirevmatisk behandling er amming ikke strengt kontraindisert, men amming bør utsettes en dag etter legemiddelinntak.

Forsiktighetsregler

Kontrollere nyrefunksjon (obs. eldre) og leverfunksjon før behandling. Stor forsiktighet ved samtidig behandling med ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) og andre legemidler som i likhet med metotreksat kan svekke nyrefunksjonen og dermed gi risiko for nyreskade og forhøyede nivåer av metotreksat, med økt risiko for bivirkninger. Kombinasjon med trimetoprim eller trimetoprim-sulfa kan også øke toksisiteten av metotreksat. Forsiktighet også ved bruk av potensielt levertoksiske legemidler eller kjent høyt forbruk av alkohol. Metotreksat kan redusere utskillelsen av cisplatin med 50 %. Se Legemiddelverkets interaksjonssøk.

Kontraindikasjoner

Betydelig lever- eller nyresvikt. Graviditet.

Kontroll og oppfølging

Se T2.1.3 T2 Bivirkninger av immunterapi. Blodbildet, nyre- og leverfunksjon før og under behandling. Målinger av serumkonsentrasjon av metotreksat ved høydosebehandling.

Følgende prøver tas hver eller hver annen uke de første 3 månedene av lavdosebehandling: Hb, hvite blodlegemer, trombocytter, ALAT, ASAT, serum-kreatinin. Ved stabil dose og stabile blodprøver (f.eks. etter ca. 3 måneder) gås over til månedlige blodprøvekontroller. Ved kumulative doser som kommer opp i totalt 2–3 g og ved vedvarende forhøyete transaminaseverdier kan det være aktuelt med leverbiopsi ved langtidsbehandling. Transaminasestigning opptil to ganger normale verdier sees ofte og bør kunne aksepteres uten doseregulering, men ved høyere verdier anbefales forbigående reduksjon av dosen eller kortvarig seponeringspause. (Gjelder ikke høydose metotreksatbehandling) NB! Alkoholanamnese.

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Informasjon til pasient

Observere og rapportere om lunge- og infeksjonsymptomer, blødninger. Følge kontrollopplegg og rapportere uventede sykdomssymptomer. Interaksjoner med vanlige legemidler som NSAID, acetylsalisylsyre og trimetoprim-sulfa. Stor forsiktighet med levertoksiske legemidler og alkohol. Prevensjon.

Preparater

EbetrexEBEWE Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Metotreksat100 mg / 1 ml
50 ml
C
4 401,50
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Metotreksat100 mg / 1 ml
10 ml
C
909,30
EbetrexatOrifarm
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat25 mg / 1 sprøyte
5 ×1.25 ml
C
JylamvoTherakind (Europe) Limited
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Mikstur, oppløsning
Metotreksat2 mg / 1 ml
60 ml
C
4 341,50
JylamvoTherakind
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Mikstur, oppløsning
Metotreksat2 mg / 1 ml
60 ml
C
MetexMedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH, Hamburg
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat7.5 mg / 1 sprøyte
6 × 0.15 ml
C
b
916,30
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat7.5 mg / 1 sprøyte
0.15 ml
C
b
182,90
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat10 mg / 1 sprøyte
6 × 0.2 ml
C
b
1 087,80
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat10 mg / 1 sprøyte
0.2 ml
C
b
211,50
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat12.5 mg / 1 sprøyte
0.25 ml
C
b
222,70
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat15 mg / 1 sprøyte
6 × 0.3 ml
C
b
1 220,50
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat15 mg / 1 sprøyte
0.3 ml
C
b
233,60
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat17.5 mg / 1 sprøyte
0.35 ml
C
b
250,20
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat20 mg / 1 sprøyte
6 × 0.4 ml
C
b
1 410,40
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat20 mg / 1 sprøyte
0.4 ml
C
b
265,30
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat22.5 mg / 1 sprøyte
0.45 ml
C
b
274,20
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat25 mg / 1 sprøyte
6 × 0.5 ml
C
b
1 486,60
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat25 mg / 1 sprøyte
0.5 ml
C
b
278,-
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat30 mg / 1 sprøyte
0.6 ml
C
b
306,20
MetexMedac - Gesellschaft für klinische Spezialpräparate Gmbh - Wedel
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat7.5 mg / 1 penn
6 × 0.15 ml
C
b
916,30
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat7.5 mg / 1 penn
0.15 ml
C
b
182,90
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat10 mg / 1 penn
6 × 0.2 ml
C
b
1 087,80
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat10 mg / 1 penn
0.2 ml
C
b
211,50
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat12.5 mg / 1 penn
6 × 0.25 ml
C
b
1 155,-
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat12.5 mg / 1 penn
0.25 ml
C
b
222,70
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat15 mg / 1 penn
6 × 0.3 ml
C
b
1 220,50
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat15 mg / 1 penn
0.3 ml
C
b
233,60
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat17.5 mg / 1 penn
0.35 ml
C
b
250,20
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat17.5 mg / 1 penn
6 × 0.35 ml
C
b
1 320,-
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat20 mg / 1 penn
6 × 0.4 ml
C
b
1 410,40
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat20 mg / 1 penn
0.4 ml
C
b
265,30
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat22.5 mg / 1 penn
6 × 0.45 ml
C
b
1 463,60
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat22.5 mg / 1 penn
0.45 ml
C
b
274,20
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat25 mg / 1 penn
6 × 0.5 ml
C
b
1 486,60
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat25 mg / 1 penn
0.5 ml
C
b
278,-
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat30 mg / 1 penn
0.6 ml
C
b
306,20
Metex2care4 ApS
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat10 mg / 1 sprøyte
6 × 0.2 ml
C
b
1 087,80
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat15 mg / 1 sprøyte
6 × 0.3 ml
C
b
1 220,50
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat20 mg / 1 sprøyte
6 × 0.4 ml
C
b
1 410,40
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat25 mg / 1 sprøyte
6 × 0.5 ml
C
b
1 486,60
MethofillAccord Healthcare B.V.
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat7.5 mg / 1 injektor
6 × 0.15 ml
C
884,50
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat10 mg / 1 injektor
6 × 0.2 ml
C
945,50
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat12.5 mg / 1 injektor
6 × 0.25 ml
C
1 120,-
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat15 mg / 1 injektor
6 × 0.3 ml
C
1 144,40
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat17.5 mg / 1 injektor
6 × 0.35 ml
C
1 282,90
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat20 mg / 1 injektor
6 × 0.4 ml
C
1 363,10
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat22.5 mg / 1 injektor
6 × 0.45 ml
C
1 391,70
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat25 mg / 1 injektor
6 × 0.5 ml
C
1 391,70
Methotrexat AccordAccord Healthcare B.V.
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat25 mg / 1 ml
2 ml
C
b
111,20
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Metotreksat100 mg / 1 ml
10 ml
C
909,30
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Metotreksat100 mg / 1 ml
50 ml
C
4 401,50
MethotrexatMedac GmbH (2)
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat5 mg / 2 ml
10 × 2 ml
C
Methotrexat-GRYTeva GmbH
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat50 mg / 2 ml
2 ml
C
Methotrexat-GRY farma mondoTeva GmbH
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat5 mg / 2 ml
2 ml
C
Methotrexate CiplaCipla Europe NV
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Tablett
Metotreksat2.5 mg
100 stk
C
b
387,70
Methotrexate PfizerPfizer AS
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Tablett
Metotreksat2.5 mg
100 stk
C
b
387,70
Methotrexate SanoSwissSanoSwiss UAB
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Tablett
Metotreksat2.5 mg
100 stk
C
b
387,70
Methotrexate rosemontRosemont Pharmaceuticals
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Mikstur, oppløsning
Metotreksat2 mg / 1 ml
35 ml
C
Metotressato tevaTeva
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat25 mg / 1 ml
2 ml
C
NordimetNordic Group BV
Form
Virkestoff/styrke
R.gr.
Ref.
Pris
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat7.5 mg / 1 penn
4 × 0.3 ml
C
b
640,60
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat10 mg / 1 penn
4 × 0.4 ml
C
b
718,10
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat12.5 mg / 1 penn
4 × 0.5 ml
C
b
768,50
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat15 mg / 1 penn
4 × 0.6 ml
C
b
787,-
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat17.5 mg / 1 penn
4 × 0.7 ml
C
b
836,90
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat20 mg / 1 penn
4 × 0.8 ml
C
b
880,50
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat22.5 mg / 1 penn
4 × 0.9 ml
C
b
907,40
Injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat25 mg / 1 penn
4 ×1 ml
C
b
953,70