Egenskaper

Fluorouracil (5-FU) utøver sin virkning gjennom ulike fluorerte nukleotider, særlig 5-FUMP, 5-FUTP og 5-FdUTP, som dannes fra fluorouracil intracellulært ved ribosylering og fosforylering. En viktig effekt (ved 5-FdUMP) er hemning av enzymet tymidylat syntase og dermed blokkert dannelse av tymidylat (TMP), som er nødvendig for DNA‑syntesen. I tillegg inkorporeres fluorouracilmetabolitter (5-FUTP, 5-FdUTP) i RNA og DNA, som derved skades. Fluorouracil har effekt mot mange kreftformer, spesielt epiteliale svulster, men har liten eller ingen virkning ved leukemier eller lymfomer.

Farmakokinetikk

Absorpsjonen etter peroral tilførsel er inkomplett og svært variabel. Derfor gis midlet parenteralt. Fluorouracil metaboliseres hovedsakelig i leveren via dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD). Inaktive hovedmetabolitter. DPD er gjenstand for genetisk variasjon: Pasienter med lavt nivå av DPD er spesielt sensitive for fluorouracil noe som kan føre til alvorlig toksisk kolitt eller beinmargsuppresjon. Utskilles via lungene og nyrene. Halveringstiden er 10–20 minutter og er doseavhengig.

Indikasjoner

Gastrointestinal kreft, spesielt kolorektal og analkreft. Pancreaskreft. Endokrine svulster i gastrointestinaltraktus. Cancer mammae. Kreft i hode hals. Cancer cervicis uteri. Vulvacancer. Det er i dag vanlig å kombinere fluorouracil med folinat (potensierer effekten av fluorouracil), og ofte inngår fluorouracil dessuten i regimer sammen med andre cytostatika. Fluorouracil benyttes også sammen med strålebehandling, som strålesensitiviserende. Solare keratoser, lokalbehandling (krem, salve).

Dosering og administrasjon

Fluorouracil gis intravenøst, enten som bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon. Dosen ligger som regel innen 500–1000 mg ukentlig. Ved kontinuerlig infusjon kan det gis høyere doser. Forskjellige doseringsopplegg benyttes. Se spesiallitteratur. Dosen må tilpasses den kliniske tilstanden både ved behandlingsstart og under behandlingen. Høyere dosering er vist å gi noe bedre respons, men også hyppigere bivirkninger.

Fluorouracil som enkeltstoffbehandling har vist seg å gi liten effekt og bør som regel ikke brukes. Bedre virkning oppnås ved kombinasjon med såkalt fluorouracilmodulerende behandling, i dag vanligvis folinat (som forsterker bindingen av 5-FUMP til tymidylat syntase og dermed øker effekten av fluorouracil). En vanlig benyttet dosering ved kolorektal kreft er 500 mg/m² som bolusinfusjon, etterfulgt av 100 mg folinat etter 30 minutter, på to påfølgende dager, med ny kur hver 14. dag. Høyere responsrate og forlenget overlevelse oppnås ved kombinasjon med andre cytostatika. I dag benyttes oftest oksaliplatin eller irinotekan i kombinasjon med fluorouracil og folinat, men toksisiteten øker klart med tillegg av oksaliplatin eller irinotekan. Se spesiallitteratur. (www.ngicg.no)

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Bivirkninger

Ved de doser som vanligvis benyttes, er fluorouracil som regel relativt lite toksisk, men det er betydelige variasjoner, avhengig av dosering og administrasjonsregime og som følge av individuelle forskjeller i sensitivitet, bl.a. variabel farmakokinetikk.

Vanligst er gastrointestinale reaksjoner og beinmargsdepresjon. Anoreksi, kvalme og brekninger opptrer hyppig. Magesmerter. Diaré er også vanlig og kan bli alvorlig ved langvarig infusjon. Ved toksisk kolitt (blodig avføring) må fluorouracil seponeres. Oral mukositt kan være tidlig tegn på alvorlig gastrointestinal affeksjon med mucosalesjoner og ulcerasjoner. Beinmargstoksisitet viser seg vanligvis særlig som granulocytopeni, men også anemi og trombocytopeni. Reaksjonene er ofte relativt milde, men kan kreve dosereduksjon.

Andre bivirkninger er alopeci (oftest moderat), konjunktivitt, rhinitt, neseblødning og ulike typer dermatologisk toksisitet med utslett, atrofier, hyperpigmentering og fotosensitivitet. Et spesielt syndrom som kan opptre etter lengre tids bruk, er såkalt «hand-foot syndrome», eller palmar-plantar erytrodysestesi, med tørr og atrofisk hud og noen ganger også mer alvorlige lesjoner i håndflater og fotsåler. Sjeldne, men potensielt alvorlige, bivirkninger som kan opptre ved høy dosering, er kardial affeksjon, med bl.a. brystsmerter, arytmier og nevrotoksisitet med bevissthetssvekkelse og ataksi av cerebellar type.

Bivirkningsprofilen påvirkes også av behandlingsregimet. Mens bolusinjeksjon gir størst risiko for beinmargsaffeksjon, er kontinuerlig infusjon forbundet med mer uttalte gastrointestinale bivirkninger og større risiko for utvikling av hånd-fot-syndromet.

Graviditet, amming

Kontraindisert. Se G7.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet ved nedsatt leverfunksjon, redusert beinmargsfunksjon og nyreinsuffisiens. Fluorouracil kan potensere effekten av strålebehandling.

Kontraindikasjoner

Alvorlig kardial sykdom.

Kontroll og oppfølging

I palliasjonsøyemed bør en forsøke behandlingen i 8 uker før en avgjør om pasienten har nytte av den. Dersom nytteeffekt kan registreres subjektivt og objektivt, og bivirkningene er akseptable, er det vanlig å fortsette å gi behandling til det oppstår tegn til sykdomsprogresjon. Innlagte pauser ved oppnådd god effekt kan ofte være nyttig og oppleves positivt for pasienten. Under behandlingen må dosering og/eller doseringsintervaller justeres etter objektive og subjektive bivirkninger. Vanligvis er det tilstrekkelig med telling av leukocytter og trombocytter før hver kur. Siden det dreier seg om rent palliativ terapi, er det også riktig å ta hensyn til uttalte subjektive bivirkninger ved ved å redusere doser, øke behandlingsintervall eller legge inn en behandlingspause. Behandlingen må stanses ved blodig diaré.

I adjuvant sammenheng (cancer mammae, kolorektal kreft) der målsettingen er kurativ, forsøker man å gjennomføre den planlagte behandlingen, ev. med legemiddelstøtte (G-CSF).

Serumkonsentrasjonsmåling er tilgjengelig, se Farmakologiportalen

Informasjon til pasient

Prevensjon. Vanlige bivirkninger.