Generelt

Immunterapi omfatter sjekkpunkthemmere, terapeutiske antistoffer, terapeutiske kreftvaksiner og CAR-T-behandling (se L2.8 L2 CAR-T). Behandlingen kombinerer selektive angrepspunkt og med aktivering og målretting av immunresponser. Bivirkninger kan oppstå som følge av ringvirkninger i normalvevet (on-target), eller som følge av at behandlingen er mindre presis og rammer normale celler i tillegg (off-target). Svært ofte har bivirkningene en inflammatorisk årsak. Bare celledrap i seg selv vil kunne medføre en inflammatorisk signalstorm med tilhørende bivirkninger. Behandling med antistoff eller celleterapi kan også gi anafylaktoide infusjonsreaksjoner.  

De særegne bivirkningene ved immunterapi skiller seg en god del fra bivirkningene til konvensjonell kjemoterapi. Som regel er bivirkningene mildere, selv om det forekommer alvorlige og i noen tilfeller livstruende komplikasjoner. Det er påfallende at denne typen bivirkninger ikke nødvendigvis er dose-avhengig, og debutsymptomene kan komme både tidlig og sent i forløpet, noen ganger også etter seponering. Først og fremst er det hud, slimhinner og kjertelvev som rammes, men i prinsippet kan alle organsystemer affiseres. Bivirkningene er som oftest reversible, men tidlig intervensjon er viktig for prognosen. For å monitorere et bivirkningsforløp er det en stor fordel å kategorisere de toksiske effektene etter anerkjente toksisitetsskalaer som CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events), CRS (Cytokine Release Syndrome) og ICANS (Immune Effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome).

Generelt gjelder at alvorlige bivirkninger av immunsjekkpunkthemmere må diagnostiseres og behandles tidlig. Pasientene må derfor informeres grundig. I alvorlige tilfeller vil immundempende behandling med høydoserte glukokortikoider (1-2 mg/kg) være aktuelt, ev. med tillegg av annen immunsuppressiv behandling som TNF-alfahemmer eller mykofenolsyre. Langvarig behandling med gradvis nedtrapping kan bli nødvendig, og det kan være påkrevd med profylakse mot opportunistiske infeksjoner. Organspesialister utenom onkologifeltet vil være aktuelle samarbeidspartnere for håndtering av alvorlige bivirkninger.

Bivirkninger fra hud, slimhinner, hår og øyne

Kløende utslett er en relativt vanlig bivirkning som kan lindres med lokal behandling og/eller systemisk behandling med antihistaminer, eventuelt også steroider. Ved behandlingsresistent kløe kan en GABA-agonist (gabapentin, pregabalin) ha lindrende effekt. Akne kan behandles med tetrasykliner. Andre mindre vanlige bivirkninger er alopeci, konjunktivitt, uveitt, episkleritt, blefaritt og mukositt. De mest alvorlige bivirkningene er Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, men disse er sjeldne. CTLA4-hemmeren ipilipumab gir hyppige (ca. 40%) kutane bivirkninger, mens alvorlige hudbivirkninger (grad3-4) forekommer hos 1-3% av pasientene. Fotografisk dokumentasjon er viktig for å monitorere hudbivirkninger. Alvorlige og progredierende kutane bivirkninger krever at utløsende legemiddel seponeres og igangsetting av immundempende behandling som nevnt over. Hudbiopsi kan være aktuelt.

Gastrointestinale bivirkninger

Diaré er den vanligste formen for gastrointestinal toksisitet, og ledsages gjerne av oppblåst buk, magesmerter og i noen tilfeller kvalme og brekninger. Det er viktig å utelukke andre årsaker som infeksiøs enterokolitt og forstyrrelser i tarmens mikrobiom etter antibiotikabehandling. Som oftest er diaréen selvbegrensende og trenger kun konservativ behandling. Ved grad 2-3 (>4 løsne tømninger pr døgn) bør behandlingen settes på pause. Ved grad 3-4 toksisitet (≥7 løse tømninger pr døgn) bør den seponerespasienten innlegges. Diaréen kan bli profus og vandig med tilblanding av blod og slim. Systemisk behandling med høydose steroider, ev. med tillegg av annen immundempende behandling som infliksimab eller mykofenolat, er indisert ved alvorlig toksisitet. Koloskopi vil kunne avdekke slimhinneødem, inflammatoriske infiltrater og sårdannelse. Forandringene kan være omfattende. Som regel er hele kolon og ileum involvert. De mest alvorlige tilfellene er livstruende, og perforasjon forekommer. Abdominalt CT er nødvendig for å diagnostisere både tarmperforasjon og toksisk megakolon.

Hepatitt er særlig assosiert med sjekkpunkthemmeren ipilipumab, og risikoen øker ved kombinasjon med en annen sjekkpunkthemmer (pembrolizumab, nivolumab). Transaminasestigning og økt bilirubin kan være tidlige tegn. Feber og sykdomsfølelse følger ofte med. Differensialdiagnostiske overveielser er viktig for å kunne utelukke infeksjon, tromboemboliske komplikasjoner og levermetastaser. Billeddiagnostikk med CT, ultralyd eller MR har en avgjørende plass i vurderingen. Ved alvorlig hepatitt skal utløsende agens seponeres og systemisk behandling straks igangsettes med høydose steroider, ev med tillegg av annen immundempende behandling som mykofenolat (obs infliksimab er levertoksisk). Pankreatitt forekommer relativt sjelden.

Hormonelle bivirkninger

Hormonelle bivirkninger er blant de vanligste bivirkningene ved behandling med sjekkpunkthemmere. Selv om symptomene kan være alvorlige, behandles de effektivt med eksogen tilførsel av det manglende hormon. Tyroidea er det organ som oftest rammes i form av hyper- og hypotyreose som følge av tyroiditt. Regelmessige kontroller av stoffskiftehormoner (TSH, fritt T4) vil avdekke malfunksjon. Vanligvis er det uproblematisk å fortsette behandlingen med utløsende agens, men livslang substitusjonsbehandling kan bli nødvendig. Sjekkpunkthemmere kan også indusere både type I og II diabetes. Det er viktig å være oppmerksom på dette da livstruende ketoacidose kan oppstå. Steroider har en hyperglykemisk effekt som gjør det betenkelig å bruke dem til å dempe immunresponsen mot beta-cellene. Hypofysitt presenterer seg ofte med diffuse symptomer (fatigue, muskelsvakhet, kvalme), men dersom hypofysen blir mye forstørret, tilkommer det gjerne trykksymptomer med hodepine og synsforstyrrelser på grunn av chiasmakompresjon. Lavdosert steroidbehandling gir effektiv symptomlindring. Binyrene kan også affiseres, og Addison-krise kan oppstå. Kortisol-målinger kan være aktuelt. Binyrene kan også affiseres, og Addison-krise kan oppstå. Kortisol-målinger kan være aktuelt.

Lungebivirkninger

Pneumonitt er en sjelden, men potensielt alvorlig bivirkning som kan utvikle seg til lungesvikt og være dødelig. Symptomene er som ved luftveisinfeksjoner dyspnoe, hoste og iblant feber. Redusert oksygenmetning er ofte et tidlig funn. Differensialdiagnoser er infeksjon, og metastaser. Diagnostiske prosedyrer omfatter blodprøver med hematogram, blodgasser og infeksjonsparametre, CT toraks toraks og eventuelt bronkoalveolær lavage (BAL). Pneumonitt svarer ofte på steroidbehandling med symptomlindring i løpet av 2-3 døgn. I steroidresistente tilfeller kan anti-interleukin-6 behandling med tocilizumab ha god effekt.

Kardiovaskulære bivirkninger

En rekke forskjellige kardiovaskulære bivirkninger er rapportert, blant annet myokarditt, perikarditt, hjerteinfarkt, rytmeforstyrrelser og hypertensjon. Vanligst er myokarditt som allikevel forekommer relativt sjelden, og er først og fremst assosiert med hemmere av CTLA4 og PD-(L)1, fordi disse tumorassosierte antigenene også beskytter hjertemuskelen mot T-cellemediert inflammasjon. Triaden myokarditt, myositt og myastenia gravis er spesielt fryktet pga høy fatalitetsrate. Myokarditt kan komme snikende og manifestere seg som asymptomatisk økning av biokjemiske hjertemarkører (troponin, proBNP). Sviktsymptomer og rytmeforstyrrelser kan melde seg i forløpet, som i alvorlige tilfeller kan utvikle seg til kardiogent sjokk og hjertestans. Det er derfor viktig å monitorere hjertemarkører, følge med på EKG-forandringer og ha en lav terskel for ekko cor ved nyoppståtte sviktsymptomer. Da nesten halvparten av pasientene som får påvist kardiovaskulære bivirkninger vil ha et alvorlig forløp, bør utløsende agens settes på pause allerede ved grad 1-toksisitet. Ved høyere toksisitetsgrad skal utløsende agens seponeres, og ikke gjeninnsettes. Behandling med høydose steroider må igangsettes på et tidlig stadium og pasienten henvises til kardiologisk enhet.  

Bivirkninger fra nyre og urinveier

Immunologiske legemidler er forholdsvis lite nyretoksiske, men både autoimmun nefritt og glomerulonefritt forekommer. Det er viktig å monitorere behandlingen med blodprøver som avspeiler nyrefunksjonen direkte (kreatinin, karbamid) og indirekte (elektrolytter). Dialyse er sjelden aktuelt, men utløsende behandling må stanses ved toksisitetsgrad 2 eller høyere. Steroider har en gunstig effekt. Det er viktig å være klar over at nyretransplanterte pasienter har økt risiko for rejeksjon når de behandles med denne typen legemidler.

Bivirkninger fra bevegelsesapparatet

Ledd- og muskelsmerter forekommer relativt ofte i forbindelse med immunterapi. De fleste har milde symptomer, men i mer alvorlige tilfeller vil plagene kunne gå ut over både livskvalitet og funksjonsnivå. Symptomene skyldes inflammasjon som kan manifestere seg i form av artritt, polymyalgi, eller myositt. Tilgrunnlilggende revmatologisk sykdom kan forverres av immunterapi. Sekundær artritt kan affisere både store og små ledd, og noen ganger være ledsaget av konjunktivitt eller uretritt. De fleste pasientene er seronegative, men autoantistoffer kan foreligge (eks RF, anti-SSA, anti-SSB). Noen pasienter utvikler også sicca syndrom med tørre øyne og tørr munn. Bivirkninger fra bevegelsesapparatet kan forekomme når som helst i et behandlingsforløp. Steroider vil effektivt dempe den inflammatoriske reaksjonen.  

Nevrologiske bivirkninger

Nevrotoksisitet er ikke uvanlig ved behandling med konvensjonelle cytostatika som hemmer mikrotubuli (eks vinkristin). Antistoff som er kovalent bundet til tubulinhemmere (brentuksimab vedotin, polatuzumab vedotin, enfortumab vedotin, belantamab mafodotin) har også en nevtrotoksisk effekt, og kan gi varierende grad av perifer polynevropati. Anti-CD20 antistoff (rituksimab, obinotuzumab) som retter seg mot B-lymfocytter, gir langvarig immunsuppresjon som predisponerer for opportunistiske CNS infeksjoner, slik som progressiv multifokal leukencefalopati, en sjelden, men svært alvorlig og ofte dødelig komplikasjon. De fleste nevrologiske symptomene er milde og dreier seg først og fremst om hodepine og perifer sensorisk nevropati. Alvorlige nevrologiske bivirkninger forekommer hos < 1 % av pasientene og omfatter et bredt spekter av nevrologiske syndromer som myastenia gravis, Guillain-Barré syndrom, transvers myelitt, aseptisk meningitt og encefalitt. Tidlig diagnostikk og seponering av utløsende agens er viktig. Steroider har sin plass i behandlingen og doseres etter alvorlighetsgrad. Ved encefalitt kan det bli nødvendig å benytte metylpredisolon i gramdoser. Plasmautskiftning og IVIG kan vurderes i kritiske tilfeller. 

Etter CAR-T celleterapi opplever noen pasienter nevrologiske symptomer i form av konfusjon, ordletingsproblemer, hodepine, hallusinasjoner, afasi, pareser, kramper og somnolens. Dette oppfattes som en egen T-celle-relatert bivirkning, selv om virkningsmekanismen ikke er nærmere klarlagt. Syndromet går under navnet CRES (CAR T cell-related encephalopathy syndrome) eller ICANS (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome).

Hematologiske bivirkninger

Anemi kan opptre hos pasienter som behandles med sjekkpunkthemmere, og kan være alvorlig. Seponering av utløsende medikament og behandling med steroider, IVIG og eventuelt vekstfaktorstøtte kan bli nødvendig. Autoantistoffer er ofte til stede hos pasienter som utvikler hemolytisk anemi. Trombocytopeni er relativt sjelden. Behandlingen er seponering, steroider og ev. platetransfusjon. Akvirert blødersykdom forekommer, og krever oppfølging av hematolog med antistoffmonitorering og substitusjon med aktuell koagulasjonsfaktor. Hematologiske bivirkninger er for det meste milde og reversible, men grad 2 toksisitet eller høyere krever behandlingspause og immunsupprimerende behandling med steroider i tillegg til støttebehandling med transfusjoner, koagulasjonsfaktorer, vekstfaktorer, IVIG eller plasmautskifting etter behov. Sjekkpunkthemmere må bare brukes med stor forsiktighet til pasienter som har gjennomgått hematopoietisk stamcelletransplantasjon på grunn av økt fare for transplantat-mot-vert sykdom (GvHD).

Cytokin frigjøringssyndrom (CRS)

Cytokinfrigjøringssyndrom (CRS) er en systemisk inflammatorisk respons på T-celleaktivering. Immunterapi som baserer seg på cytotoksiske T-celler, for eksempel bispesifikke antistoffer (eks blinatumomab) eller CAR-T-celler, kan skyte over mål og føre til en cytokinstorm som varierer i alvorlighetsgrad fra milde, influensalignende symptomer til en alvorlig hyperinflammatorisk respons som kan ramme alle organsystemer. CRS inndeles i 4 alvorlighetsgrader (ASTCT CRS Consensus Grading) som brukes til å bedømme tiltaksnivå på behandlingen. Alvorlige tilfeller karakteriseres med høy feber, hypoksi, hypotensjon, kapillærlekkasje, sirkulasjonssvikt og eventuelt multiorgansvikt. Tilstanden er livstruende, og krever behandling i intensivavdeling. Det er viktig å skille mellom CRS og infeksiøs sepsis da pasientene ofte er nøytropene i denne fasen. Cytokinstormen skyldes i hovedtrekk en kjedereaksjon som starter med massiv frigjøring av interferon-γ (INF-γ) fra aktiverte T-celler og tumorceller, og som resulterer i frigjøring av multiple cytokiner, hvorav interleukin-6 (IL-6) regnes som den viktigste. Derfor kan syndromet også effektivt behandles med et anti-IL-6 antistoff (tocilizumab). Steroider kan benyttes, men med forsiktighet, da steroidbehandling også rammer T-celler som har til oppgave å eliminere kreftcellene.