Egenskaper

Cytidindeoksynukleosidanalog som selektivt hemmer DNA-metyltransferaser i lave doser, noe som gir genpromoterhypometylering som kan medføre reaktivering av tumorsuppressorgener, induksjon av celledifferensiering eller cellealdring, etterfulgt av programmert celledød.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: Decitabin viser lineær PK, og steady state-konsentrasjon nås innen 0,5 timer. Proteinbinding: <1%. Fordeling: Beskrevet ved en lineær 2-kompartmentmodell, kjennetegnet ved rask eliminasjon fra det sentrale kompartment og relativt langsom distribusjon fra det perifere kompartment. Halveringstid: 68 minutter. Gjennomsnittlig plasmaclearance er >200 liter/time med moderat interindividuell variasjon. Metabolisme: Aktiveres intracellulært ved sekvensiell fosforylering via fosfokinaseaktivitet til korresponderende trifosfat som inkorporeres av DNA-polymerase. Hovedmetabolismeveien er sannsynligvis deaminering ved cytidindeaminase i lever, nyrer, tarmepitel og blod. I massebalansestudier representerer uendret decitabin i plasma ca. 2,4% av total radioaktivitet. Utskillelse: 90% i urin (4% uendret). For ytterligere opplysninger om farmakokinetiske egenskaper hos spesielle populasjoner, se SPC.

Indikasjoner

Behandling av voksne med nydiagnostisert de novo eller sekundær akutt myeloid leukemi (AML), iht. til WHO-klassifisering, som ikke er kandidater for standard induksjonskjemoterapi.

Dosering og administrasjon

Normaldosering: Administreres i en dose på 20 mg/m² kroppsoverflate gitt som i.v. infusjon i løpet av 1 time. Dosen gjentas daglig i 5 påfølgende dager. Total døgndose skal ikke overskride 20 mg/m², og total dose pr. behandlingssyklus skal ikke overskride 100 mg/m². Hvis en dose glemmes skal behandlingen gjenopptas så snart som mulig, til totalt fem doser om behandlingen tolereres. Syklusen bør gjentas hver 4. uke avhengig av pasientens kliniske respons og observert toksisitet. Det anbefales at pasienten behandles i minst 4 sykluser, men det kan ta mer enn 4 sykluser å oppnå komplett eller delvis remisjon. Behandlingen kan fortsettes så lenge pasienten viser respons, fortsetter å ha effekt eller har stabil sykdom, dvs. i fravær av klar progresjon. Dersom pasientens hematologiske verdier (f.eks. trombocyttall eller absolutt nøytrofiltall) etter 4 sykluser ikke har returnert til nivå tilsv. før behandling, eller dersom sykdomsprogresjon oppstår (antall perifere blastceller eller antall blastceller i benmarg øker), kan pasienten anses som en ikke-responder, og terapeutiske alternativer bør vurderes. Premedisinering til forebygging av kvalme og oppkast er ikke rutinemessig anbefalt, men kan gis ved behov.

Behandling av benmargssuppresjon, ved tilhørende komplikasjoner og spesielle pasientgrupper: Se SPC.

Overdosering

Se G12 

Bivirkninger

Vanligst rapportert (≥ 35 %) er feber, anemi og trombocytopeni. De vanligste grad 3/4 bivirkningene (≥ 20 %) var pneumoni, trombocytopeni, nøytropeni, febril nøytropeni og anemi. I kliniske studier fikk 30 % av pasientene behandlet med decitabin og 25 % av pasientene behandlet i gruppen med sammenligningspreparat, bivirkninger med fatalt utfall under behandlingen eller innen 30 dager etter siste dose med studielegemiddel. I behandlingsgruppen med decitabin var det høyere forekomst av seponering som følge av bivirkninger hos kvinner enn hos menn (43 % mot 32 %).

Graviditet, amming

Graviditet: Det foreligger ikke tilstrekkelige data på bruk hos gravide. Risiko for mennesker er ukjent. Basert på resultater fra dyrestudier og virkningsmekanismen bør preparatet ikke brukes under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon. Det er ukjent hvor lang tid etter behandling det er trygt å bli gravid. Menn bør bruke sikker prevensjon og frarådes å gjøre en kvinne gravid under og i 3 måneder etter fullført behandling. Dersom graviditet foreligger, bør pasienten gjøres oppmerksom på mulig risiko for fosteret. Amming: Det er ukjent om decitabin eller metabolitter utskilles i morsmelk. Preparatet er kontraindisert ved amming. Fertilitet: Ingen data foreligger. Pga. fare for infertilitet som følge av behandlingen, bør menn få rådgivning om oppbevaring av sæd, og fertile kvinner bør få rådgivning om nedfrysing av egg før oppstart av behandling.

Forsiktighetsregler

Benmargssuppresjon: Benmargssuppresjon og komplikasjoner av benmargssuppresjon (inkl. infeksjoner og blødninger) som oppstår hos AML-pasienter, kan forverres. Det er økt risiko for alvorlige infeksjoner, med potensielt fatalt utfall. Pasienten bør derfor overvåkes for tegn og symptomer på infeksjon og ev. behandles omgående. Benmargssuppresjon forårsaket av decitabin er reversibel. Fullstendig blod- og trombocyttelling bør foretas regelmessig, når det er klinisk indisert, og før hver behandlingssyklus. Ved benmargssuppresjon eller tilhørende komplikasjoner kan behandlingen avbrytes og/eller støttetiltak iverksettes. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Tilfeller av interstitiell lungesykdom (ILS) er rapportert (inkl. lungeinfiltrater, organiserende pneumoni og lungefibrose), uten tegn på infeksiøs etiologi. Ved akutt forekommende eller uforklarlig forverring av lungesymptomer bør en grundig undersøkelse foretas, og relevant behandling startes om ILS bekreftes. Hjertesykdom: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått hos pasienter med tidligere alvorlig stuvningssvikt eller klinisk ustabil hjertesykdom. Hjelpestoffer: Legemidlet inneholder 0,5 mmol kalium og 0,29 mmol natrium pr. hetteglass. Inneholder <1 mmol kalium (39 mg) pr. dose etter rekonstituering og fortynning, dvs. praktisk talt kaliumfritt. Se SPC.

Det er sendt ut egen Kjære helsepersonell-brev (2017) om endring i anbefalingene for fortynning av Dacogen.

Kontroll og oppfølging

Se SPC.

Informasjon til pasient

Prevensjon. Bivirkninger.

Kilder

SPC