Egenskaper

Statiner hemmer enzymet HMG-CoA-reduktase i leveren og i andre vev. Dette enzymet katalyserer og er hastighetsbegrensende i dannelse av forstadier til kolesterol og en rekke andre biologisk viktige substanser. I tillegg til å redusere kolesterolsyntesen påvirker derfor statiner en rekke andre cellulære prosesser. Betydningen av dette er bare delvis kartlagt. Det er effektene på kolesterolsyntesen i lever som medfører endrede lipidverdier i blodet. Redusert kolesterolsyntese forårsaker induksjon og økt antall LDL-reseptorer. Dette fører til økt opptak og metabolisme av kolesterol i lever og redusert produksjon av VLDL. Totalt serum-kolesterol, LDL-kolesterol og apolipoprotein B synker. HDL-kolesterol øker noe, og triglyseridene faller moderat. Virker synergistisk med andre lipidsenkende midler. Pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi har dysfunksjonelle LDL-reseptorer. Likevel gir statiner en viss, om enn liten, reduksjon av LDL-kolesterol. Det skyldes redusert syntese av VLDL som er en forløper for LDL. Kveldsdose er mest effektiv for en del av legemidlene fordi kolesterolsyntesen er størst om natten. Reduksjon av LDL-kolesterol sees etter ca. 2 uker, maksimal respons (20–55 %) etter 4–6 uker. Triglyserider reduseres med ca. 40 %, mens HDL-kolesterol økes med 5–20 %. Statiner reduserer dessuten VLDL. Endringene i serum-lipidene, først og fremst reduksjon i LDL-kolesterol, gir nedsatt lipidavleiring i arterienes intima.

Statiner reduserer risiko for fatale og nonfatale infarkter samt total mortalitet ved koronarsykdom. De reduserer risiko for hjerneslag og TIA både hos pasienter med koronarsykdom og hos pasienter uten erkjent koronarsykdom. Betydelig gevinst av statinbehandling sees også ved behandling av pasienter med diabetes. Hemmer progresjon av ateromatøse plakk og kan ved intens terapi gi regresjon av plakk. Hjertesvikt i seg selv er ingen indikasjon. Det understrekes at pasienter som har fått startet statinbehandling pga. koronarsykdom skal fortsette denne behandlingen selv om de utvikler hjertesvikt. Sannsynligvis bidrar også en rekke lipiduavhengige effekter (pleiotrope effekter) av statiner til de etablerte gunstige kliniske effektene, selv om dette er utilstrekkelig klarlagt. Slike virkningskomponenter som er påvist er: antiinflammatoriske effekter, nedsatt vekst av makrofager, antioksidante effekter, immunsuppressive effekter, økt syntese av nitrogenoksid (NO), bedret endotelcellefunksjon, økt stabilitet av ateromatøse plakk, reduksjon av metalloproteinaser, nedsatt migrasjon og proliferasjon av arterielle glatte muskelceller, neoangiogenese, nedsatt trombocyttaggregasjon, økt fibrinolyse, nedsatt koagulasjon, normalisering av autonome funksjoner, nedsatt hypertrofi av kardiomyocytter og mulig nevroproteksjon etter slag.

Farmakokinetikk

Den intestinale absorpsjonen av statiner varierer mellom 30 % og 85 %. Det er uttalt førstepassasjeleveropptak og -metabolisme av alle statiner. Det er til dels ulike opptaksmekanismer i lever for de ulike statiner. Flere av metabolittene er aktive. Den systemiske biotilgjengeligheten av statiner og deres aktive metabolitter varierer mellom 5 % og 30 %, men dette reflekteres i liten grad i statinenes effekter på kolesterolsyntesen i lever. Mer enn 60–70 % av statinmetabolittene skilles ut gjennom galle til feces. Se for øvrig de farmakokinetiske data under hver substans.

Indikasjoner

Koronarsykdom uavhengig av kolesterolnivå. Voksne personer med diabetes (> 40 år), uavhengig av forekomst av koronarsykdom, dersom LDL-kolesterol over 3,5 mmol/l eller ved forekomst av andre risikofaktorer. Yngre pasienter med diabetes (18–39 år) vurderes ved høy risiko for kardiovaskulær sykdom. Ved hjerneinfarkt eller TIA anbefales statinbehandling hvis LDL-kolesterol er > 2 mmol/l (svak dokumentasjon hos pasienter over 80 år, bør vurderes individuelt). Hyperkolesterolemi etter råd om diett og livsstilsendring. Både primær hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi. Tilleggsbehandling ved hypertriglyseridemi. Ved diabetes, hypertensjon og isolert hyperlipidemi baserer behandlingen seg på vurderinger av fremtidig risiko for kardiovaskulær sykdom, se også omtale i de enkelte kapitlene (…, T8 Hypertensjon og T8 Hyperlipidemi).

Doseringsregler

Individualiseres etter behandlingseffekt på LDL-kolesterol. Behandlingsmål vil variere avhengig av indikasjon for behandling. Som sekundærprofylakse etter gjennomgått hjerteinfarkt er behandlingsmål ≤ 1,8 mmol/l. Dosen justeres om nødvendig med intervaller på 4–6 uker. Bør som hovedregel tas om kvelden fordi kolesterolsyntesen er høyest om natten, men depottabletter eller preparater med lang halveringstid kan tas når som helst på døgnet.

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Bivirkninger

Tolereres vanligvis godt. Levereffekter: Ca. 5 % får transaminaseøkning, ca. 1 % med mer enn 3 ganger øvre grense, som reverseres ved påkrevet dosereduksjon eller seponering. Alvorlige levertoksiske effekter er sjeldne. Stort alkoholinntak øker risikoen for levertoksiske effekter. Muskeleffekter: myalgi, myopati, myositt og rabdomyolyse. Selv om slike bivirkninger er relativt sjeldne, er de alvorlige. Muskelbivirkningene er sannsynligvis multifaktorielle. Hos noen synes det å foreligge genetisk disponerende faktorer. Da kan fysisk aktivitet øke risikoen. Høy alder, nedsatt nyre- og leverfunksjon og hypotyreose øker risikoen for muskelbivirkninger. Det samme er tilfelle ved høy dose og kombinasjon med fibrater som hemmer leveropptaket av statiner (gemfibrozil) og dermed øker plasmakonsentrasjonen samt ved kombinasjon med substanser som hemmer nedbrytningen av statiner (hovedsakelig CYP3A4-hemmere, f.eks. erytromycin, ketokonazol, HIV-proteasehemmere) eller på annen måte øker plasmakonsentrasjonen (ciklosporin A). Substanser som kan gi muskelskade alene (f.eks. fibrater) og alkohol øker også risikoen for myopati. Kombinasjon med niacin synes også å gi økt risiko for myopati. Det kan skyldes en forsterket hemning av kolesterolsyntesen i muskel. Man må være spesielt oppmerksom ved kombinasjon med NSAID som kan øke risikoen for myopati og samtidig maskere symptomene. Gastrointestinale forstyrrelser, pankreatitt, hodepine, asteni, søvnløshet, utslett og leddsmerter. Parestesier, perifer nevropati. Hypersensitivitet. Behandling med statiner medfører en lett økt risiko for utvikling av diabetes, særlig ved bruk av høye doser. Den negative effekten mer enn oppveies av de positive effektene av behandlingen, men glukosemålinger bør utføres. Det er ikke avklart om de ulike statinene som er markedsført, medfører ulik risiko for bivirkninger totalt sett, men klinisk erfaring viser at en pasient som får bivirkninger av ett statin ikke nødvendigvis får tilsvarende bivirkninger av et annet. Det kan skyldes ulike opptaksmekanismer i lever, ulik distribusjon til muskel og CNS samt delvis ulike metaboliserende enzymer for ulike statiner.

Graviditet, amming

Graviditet: Enkelte kasuistikker har reist mistanke om teratogen effekt, men årsakssammenhengen er usikker. Oppfølging av et begrenset antall gravide behandlet i 1. trimester har ikke gitt holdepunkter for teratogen effekt. Det er vanlig å anbefale seponering under graviditet. Amming: Opplysning om overgang til morsmelk mangler. Tilbakeholdenhet med bruk hos ammende anbefales fordi produkter fra kolesterolbiosyntesen er viktig for neonatal utvikling.

Kontraindikasjoner

Leversykdom, myopati. Inntak av potente CYP3A4-hemmere gir kontraindikasjon mot statiner som metaboliseres i utstrakt grad av dette enzymet (gjelder ikke pravastatin og fluvastatin).

Kontroll og forsiktighetsregler

Dosejusteringer etter fire uker eller mer. Undersøkelse av leverenzymer og kreatinkinase (CK) noen uker etter behandlingsstart/doseøkning og senere årlig. Ved mulighet for eller mistanke om myopatiutvikling, måles CK og nyrefunksjon. Slik bivirkning kan oppstå lang tid (måneder til år) etter oppstart av behandlingen. Ved sterk klinisk mistanke om myopati seponeres statinet straks uten å vente på resultat av CK-målinger. Se under bivirkninger. Måling av serum-glukose før oppstart og jevnlig under behandling.

Statin-panel (CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1) genotyping er aktuelt ved oppstart med statiner, eller ved muskelbivirkninger under statinbehandling. 

Informasjon til pasient

Gjør oppmerksom på muligheten for utvikling av myopati med muskelsmerter og -svakhet. Bør tas om kvelden (avhengig av preparat, se under Doseringsregler).