Kort oppsummering

• Diagnostikk: De vanlige lipidanalyser som utføres for å vurdere risiko for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom er totalkolesterol, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglyserider, mens non-HDL-kolesterol utregnes. I motsetning til tidligere anbefalinger er det i økende grad enighet om at en lipidprofil ikke behøver å tas fastende. Ved ikke-fastende triglyseridverdier > 4,5 mmol/l bør imidlertid lipidprofilen gjentas fastende. Fasteprøve anbefales også ved oppfølging av kjent hypertriglyseridemi. Når resultatet ligger nær beslutningsgrensen, anbefales det å ta 2–3 blodprøver med minst 1 ukes intervall og bruke gjennomsnittet.  

  Følgende analyser kan benyttes i tillegg for beslutningsstøtte: Apolipoprotein B (ApoB) og lipoprotein lille a (Lp(a)). ApoB avspeiler antall LDL-partikler og er derfor i likhet med LDL-kolesterol og non-HDL-kolesterol en god markør for risiko for kardiovaskulær sykdom. Den påvirkes ikke av endringer i triglyserider. ApoB anbefales til risikovurdering hos pasienter med triglyserider 2–10 mmol/l og hos pasienter med diabetes, fedme eller metabolsk syndrom, ved svært lav LDL-kolesterol (< 1,8 mmol/l) og ved type III hyperlipemi. Lp(a) er en selvstendig risikofaktor for kardiovaskulær sykdom som er inkludert i både målt og beregnet LDL-kolesterol. Konsentrasjonen av Lp(a) er i høy grad genetisk bestemt, og måling bør vurderes minst en gang i løpet av voksenlivet og særlig ved tidlig kardiovaskulær sykdom og familiær belastning med prematur hjertesykdom, familiær hyperkolesterolemi og ved residiverende kardiovaskulær sykdom til tross for optimal lipidsenkende behandling. Øvrige laboratorieanalyser som er viktig for diagnostisering og risikoklassifisering er TSH, kreatinin, leverprøver, HbA_1c.

• Legemiddelbehandling: Denne fokuserer på totalrisiko for hjerte- og karsykdom (bruk av NORRISK-2 eller andre risikotabeller kan være til hjelp). Ved etablert hjerte- og karsykdom anbefales det å nå et behandlingsmål på LDL-kolesterol < 1,4 mmol/l. Om lag halvparten av norske pasienter kan nå dette behandlingsmålet med høy dose atorvastatin eller rosuvastatin i kombinasjon med ezetimib 10 mg daglig. Den andre halvparten kommer ikke så lavt, og man må da optimalisere andre modifiserbare risikofaktorer så godt som mulig med mindre LDL-kolesterol er så høyt at refusjonsvilkårene for PCSK-hemmere er oppfylt. Ezetimib gitt som tillegg til lav dose statin eller som monoterapi, er en mulighet for pasienter med intoleranse overfor statiner. I 2022 fikk mer enn 600 000 personer forskrevet statin i Norge, og over 70 000 fikk forskrevet ezetimib. Injeksjon med PCSK9-hemmer hver annen eller fjerde uke reduserer LDL-kolesterol med 50–60 % på toppen av annen lipidsenkende behandling. Alirokumab er fra 1.01.2023 refundert på blå resept, se SLV Refusjon. Ved tilbakevendende hendelser definert som en ny hendelse < 2 år etter den forrige bør man vurdere å senke LDL-kolesterol til < 1,0 mmol/l i henhold til europeiske anbefalinger. 

  Fastende triglyserid anbefales å være lavere enn 1,7 mmol/l, men det er ikke etablert noe behandlingsmål for triglyserid. Ved alvorlig hypertriglyseridemi > 10 mmol/l er risiko for pankreatitt betydelig økt, og da kan fibrater (ingen markedsført i Norge) være nødvendig i tillegg til høy dose omega-3-fettsyre, 3–6 g daglig. I Norge kan et legemiddel som inneholder 840 mg av en blanding av omega-3 fettsyrene EPA og DHA forskrives med individuell refusjon på denne indikasjonen.
  Nylig er ikosapentetyl (se L8 Omega-3-fettsyreestere) som inneholder ren EPA godkjent for behandling ved økte triglyserider ≥ 1,7 mmol/liter hos statinbehandlede voksne med kardiovaskulær sykdom, eller diabetes samt høy kardiovaskulær risiko. Refusjonsvilkårene for dette preparatet er enda ikke bestemt.
  

• Kontroll: Blodlipider og ALAT måles 4–6 uker etter oppstart av statin, senere årlig. CK måles ved mistanke om myopati. Erfaringsmessig er de aller fleste moderat høye CK-verdier (4–8 ganger øvre referansegrense) utløst av fysisk aktivitet i dagene før blodprøvetaking. En moderat høy CK-verdi bør derfor kontrolleres med beskjed til pasienten om å unngå hard trening i dagene før prøvetaking. Først etter dette er prøveseponering av statin i 2–4 uker nyttig for å avgjøre om en økt CK-verdi representerer reelle bivirkninger eller ikke. I så fall er det mulig å bytte statin eller redusere dosen.

Generelt

Legemiddelbehandling av hyperlipidemi må fokusere på totalrisiko for hjerte- og karsykdom mer enn på nivået av blodlipider og i den sammenheng kan denne beregnes ved NORRISK 2. Ved påvisning av en høy verdi er det viktig å spørre om pasienten har gjort kolesterolmåling tidligere i livet fordi kolesteroverdien ikke bare er påvirket av alder i seg selv, men også av kost og livsstil i tiden før blodprøvetaking. Jo flere år kolesterolverdien har vært høy, desto større blir risiko for aterosklerotisk sykdom. Den akkumulerte kolesterolbelastningen (som er antall år en person har hatt en gitt kolesteroverdi) er særlig høy hos de som er født med høy verdi, slik som ved familiær hyperkolesterolemi (FH). Om andre i familien også har høy kolesterolverdi er en viktig opplysning, samt om det er kjent om noen i familien har hatt kardiovaskulær sykdom i ung alder. Noen personer med høyt kolesterol har i fravær av andre risikofaktorer for hjerte- og karsykdom, lav risiko. På den annen side vil personer med gjennomsnittlig, eller lavere, kolesterolverdi kunne profitere på å benytte lipidsenkende legemidler.
Etter gjennomgått hjerteinfarkt eller andre former for aterosklerotisk sykdom anbefales et LDL-kolesterolnivå < 1,4 mmol/l, men selv med høydose statin pluss ezetimib vil knapt halvparten nå behandlingsmålet. Pasienten bør bli forklart dette for å normalisere at målet ikke blir nådd. Lipidsenkende behandling reduserer avleiringene av ateromatøse plakk, samt stabiliserer allerede dannede plakk. Kolesterolreduksjon forebygger perifer karsykdom og hjerneslag i tillegg til koronar hjertesykdom. Menn og kvinner får like fordeler ved behandling med statiner (ved lik risiko).

Definisjoner

Hyperlipidemi er økt innhold av fettstoffer (lipider) i blod. Blodfettet er samlet i partikler (lipoproteiner) som inneholder proteiner (apolipoproteiner), kolesterol, triglyserider og fosfolipider. Partiklene 1–3 nedenfor inneholder apolipoprotein B (apoB) og er aterogene, det vil si at de bidrar til økt aterosklerose.

• Low density lipoprotein (LDL) er den viktigste aterogene partikkelen. På hver LDL-partikkel er det et apoB protein. Høy verdi av apoB er klart assosiert med risiko for hjerte- og karsykdom. En undergruppe av LDL benevnes som små og tette LDL-partikler, og de er antatt å være mest aterogene.

• Lipoprotein lille a (Lp(a)) er en kobling av et spesielt protein (apolipoprotein lille a) og en LDL-partikkel. Risiko for kardiovaskulær sykdom øker proporsjonalt med konsentrasjon av Lp(a). Om lag 75 % av befolkningen har lave verdier, dvs. Lp(a) < 75 nmol/l. De restende 25 % har konsentrasjoner som sprer seg over et stor område opp til over 500 nmol/l. Etnisitet er assosiert med Lp(a)-konsentrasjonen, personer med afrikansk etnisitet hadde median Lp(a) på 75 nmol/l sammenlignet med kinesiske som hadde medianverdi 16 nmol/l, mens hvite og sørasiatiske individer hadde medianverdi på henholdsvis 19 og 31 nmol/l i en stor studie fra den britiske biobanken.

• Very low density lipoprotein (VLDL) er ofte økt dersom triglyseridnivået er høyt. VLDL frakter fett fra leveren og er derfor naturlig økt etter et måltid. VLDL måles sjeldent, men en høy triglyseridverdi indikerer oftest ugunstig nivå av VLDL-kolesterol. VLDL-partikkelen er det triglyseridrike forstadiet til LDL. 

• High density lipoprotein (HDL) inneholder ikke apoB og er ikke aterogent. HDL transporterer kolesterol bort fra perifert vev inklusive arterieveggen og kan bidra i den «reverse kolesteroltransporten», men HDLs funksjon er ikke like godt forstått som LDLs. Høyt nivå av HDL-kolesterolet er assosiert med redusert risiko for hjerte- og karsykdom. Den viktigste proteindelen i HDL er apolipoprotein A1 (apoA1).

Etiologi

Hyperlipidemi er vanligvis betinget av både genetikk og livsstil/kosthold og benevnes da ofte som multifaktoriell hyperlipidemi. Hyperlipidemi kan også oppstå sekundært til andre sykdommer og benevnes da sekundær hyperlipidemi. Vanlige årsaker til sekundær hyperlipidemi er diabetes, thyreoidealidelser, nyre- og leversykdommer og fedme, samt bruk av visse legemidler som anti-HIV-preparater, peroralt isotretinoin, visse antipsykotika og visse hormoner. Familiær hyperkolesterolemi (FH) er en monogen autosomal dominant tilstand med presis definisjon og klarlagt sykdomsmekanisme på molekylært nivå. Nedsatt antall eller funksjon av LDL-reseptorer på celleoverflatene medfører at mye LDL-kolesterol hoper seg opp i sirkulasjonen fra fødselen av. Høyt LDL-kolesterol disponerer for tidlig aterosklerotisk sykdom.
Vanligere enn FH er som er mindre entydig definert, og som viser betydelig variasjon i den arvelige penetranse innenfor en slekt. Familiær kombinert hyperlipidemi debuterer ofte først i tidlig voksen alder med høyt nivå av både kolesterol og triglyserid grunnet mye VLDL i sirkulasjonen.

Epidemiologi

Om lag 0,3–0,5 % av befolkningen (ca. 15 000–23 000 personer i Norge) har FH. I et europeisk materiale ble det påvist at 5 % av personer med hjerteinfarkt før fylte 50 år hadde FH. Familiær kombinert hyperlipidemi som vises ved både høyt LDL-kolesterol og moderat forhøyet triglyseridnivå og multifaktoriell arvegang er vanligere enn FH og antas å affisere 1–2 % av befolkningen. Typisk vil lipidprofilen hos disse være normal i barne- og ungdomsårene, i motsetning til i FH der verdiene er forhøyet helt fra fødselen.

Forekomsten av metabolsk syndrom øker med alderen. Metabolsk syndrom er karakterisert ved at 3 av de følgende 5 kriteriene er tilstede: lavt HDL-kolesterol (< 1 mmol/l for menn og < 1,3 mmol/l for kvinner), lett økt fastende triglyseridnivå > 1,7 mmol/l, blodtrykk > 130/85 mm Hg, fastende glukose > 5,6 mmol/l og BMI > 30 kg/m².
Merk at høyt LDL-kolesterol ikke er en del av definisjonen, ikke fordi høyt LDL-kolesterol er uten betydning, men fordi metabolsk syndrom er et konsept etablert primært for å avdekke høy risiko som ikke primært skyldes høyt LDL-kolesterol.

Diagnostikk

Bestemmelse av total- og LDL-kolesterol er en sentral del av en total risikovurdering med hensyn til hjerte- og karsykdommer. Hyperlipidemi gir ingen symptomer før en iskemisk hendelse inntreffer og kan bare diagnostiseres ved hjelp av analyse av lipider i blod. Dersom en person selv ber om en vurdering av sin risiko, eller legen kan mistenker økt risiko, bør lipidprofilen normalt måles. Hvis slik måling ikke er gjort tidligere, bør legen gi informasjon om muligheten ved en generell legeundersøkelse. Måling av blodtrykk hører alltid med for å vurdere samlet risikoprofil i tillegg til anamnese knyttet til tobakks- og kostvaner samt fysisk aktivitet. Ofte er det indikasjon også for måling av glukose og HbA_1c. 

Måling av totalkolesterol, direkte-målt LDL-kolesterol og HDL-kolesterol kan tas uten foregående faste. Dersom pasienten er fastende, bør måling av triglyserider inkluderes. Faste er nødvendig hvis direkte-målt LDL-kolesterol ikke er tilgjengelig, og LDL-kolesterol skal beregnes ved Friedewalds formel dersom triglyseridverdien er < 4,5 mmol/l: 

    LDL-kolesterol = totalkolesterol – HDL-kolesterol – triglyserider/2,2

Non-HDL-kolesterol beregnes ved formelen:   

    Non-HDL-kolesterol = Totalkolesterol – HDL-kolesterol

Det er sjelden grunn til ytterligere undersøkelser ved totalkolesterol ≤ 5 mmol/l og LDL-kolesterol ≤ 3 mmol/l i primærforebygging der den totale risiko vurderes som lav. Da er det heller ingen grunn til ny kontroll de nærmeste årene. Er totalkolesterol > 5 mmol/l eller den totale risiko vurderes som økt (NORRISK 2), kan man ta pasienten inn til ny og fastende prøve som inkluderer måling av triglyseridnivå. Sekundær hyperlipidemi bør utelukkes ved måling av TSH, kreatinin, leverprøver og HbA_1c.

Non-HDL kolesterol (total minus HDL-kolesterol) og apoB samt Lp(a) kan måles også i ikke-fastende tilstand og kan bidra til mer presis estimering av risiko, særlig hos pasienter med metabolsk syndrom og personer med høy triglyseridverdi. Disse personene bør styres mot et behandlingsmål for non-HDL kolesterol < 2,6 mmol/l. Forholdet mellom LDL-kolesterol og HDL-kolesterol (LDL/HDL-ratio) har i epidemiologiske undersøkelser predikert risiko bedre enn LDL-kolesterol alene, og forholdet mellom apoB og apoA1 (apoB/apoA1 ratio) kan brukes som et presist estimat (risikoen øker gradvis hos menn ved ratioer > 0,7 og hos kvinner ved ratioer > 0,6).
ApoB-analyse anbefales særlig ved høye triglyserid-nivåer, diabetes, fedme, metabolsk syndrom, eller ved utredning av uforklarlig prematur aterosklerose til tross for lave LDL-kolesterol nivåer. Rutinemessig screeningmåling av apoB og apoA1 anbefales imidlertid ikke, men kan være en støtte ved usikker indikasjon for lipidsenkende legemidler.

Høyt Lp(a) gir tilleggsrisiko for koronarsykdom og kan medføre økt behandlingsintensitet på de modifiserbare risikofaktorene da Lp(a) i seg selv ikke behandles. Lp(a) trenger ikke måles mer enn en gang per person, og dette er mest aktuelt hos pasienter med familiær risiko for hjerte- og karsykdom der indikasjon for statinbehandling er usikker.

• Familiær hyperkolesterolemi (FH). Diagnosen bør mistenkes ved tidlig hjerte- og karsykdom (før 55 år hos menn og før 65 år hos kvinner) og høye kolesterolverdier i slekten. FH følger en dominant arvegang med 50 % risiko for å arve mutasjonen som heller ikke «hopper» over generasjoner. Høyt kolesterol og tidlig hjerte- og karsykdom, især i fravær av andre risikofaktorer, bør gi mistanke om FH. Påvisning av sykdomsgivende mutasjon gir sikker diagnose. Man trenger ca. 3 ml EDTA-blod som sendes usentrifugert, og som vanlig post. Pasienten trenger ikke være fastende. Blodprøven ledsages av rekvisisjonsskjemaet som finnes på hjemmesiden til Nasjonal kompetansetjeneste for familiær hyperkolesterolemi 

• Hos barn kan en cut-off på totalkolesterol være > 6 mmol/l, hos personer 20 til 40 år > 7 mmol/l, og over 8 mmol/l for de eldre enn 40 år. Xantomknuter påvises hos et mindretall av pasienter med FH. Mer enn 2000 ulike mutasjoner i LDL-reseptorgenet er hittil funnet å gi FH. Det kan være en omfattende oppgave å utrede mutasjonen hos en enkelt pasient, men i slekter med kjent mutasjon bør alle familiemedlemmer, inklusivt barn > 7 år tilbys gentest, og så raskt som mulig ved mistanke om homozygot FH med særlig høy risiko og tosifret LDL-kolesterol. Ved homozygot FH har den affiserte arvet en sykdomsgivende mutasjon fra både mor og far. Foreldrene har derfor FH, men da heterozygot form.

• Både høy LDL-kolesterol, moderat forhøyede triglyserider > 1,7 mmol/l og grenselav HDL-kolesterol kan tyde på at diagnosen foreligger. Ingen gentester finnes. Diagnosen stilles ved negativ gentest for FH, påvisning av tilsvarende lipidprofil hos familiemedlemmer samt en familiehistorie med tidlig forekomst av hjerte- og karsykdom. Manglende påvisning av mutasjon må ikke mistolkes til at behandling er unødvendig. Tilstanden er vanligere enn FH (antatt prevalens 2–3 %) og i barne- og ungdomsårene er ofte lipidprofilen normal, for så å øke på i tidlig voksen alder.

• Dersom kolesterol er forhøyet > 8–10 mmol/l samt triglyseridene er betydelig forhøyet > 8–10 mmol/l, kan pasienten ha den sjeldne som sees hos ca. 1 per 5000 personer. Tilstanden skyldes oftest en isoform av apolipoprotein E (apo E-2) i begge alleler og er forbundet med betydelig økt risiko for prematur aterosklerotisk sykdom. Imidlertid har de fleste med apo E-2 i begge alleler ikke type III hyperlipidemi, men tvert i mot en gunstig lipidprofil. I klinikken finner man ofte at type III pasienter har diabetes eller overvekt som en utløsende årsak. Triglyserider > 10 mmol/l er en viktig risikofaktor for pankreatitt og skal fortrinnvis medføre henvisning til spesialist for utredning og behandling.

  • • HDL-kolesterol gir tilleggsinformasjon ved bedømmelse av risiko. Lavt nivå er assosiert med økt risiko. HDL-kolesterol bør optimalt ligge > 1,1 mmol/l for menn og > 1,3 mmol/l for kvinner. Et stort alkoholkonsum eller mye fysisk aktivitet bidrar til moderat økt HDL-kolesterol. Bruk av anabole steroider kan gi ekstremt lave verdier. De vanligste årsakene til lavt HDL-kolesterol er likevel overvekt eller fedme, sigarettrøyking, metabolsk syndrom, type 2-diabetes og fysisk inaktivitet. I tillegg kan enkelte mutasjoner gi enten svært høy eller lav HDL-kolesterolverdi.

    • Triglyserider. Høyt nivå av triglyserider i blodet er en risikofaktor. Verdier > 1,7 mmol/l er assosiert med lavt HDL-kolesterol og små og tette LDL-partikler. Slike verdier er svært vanlig hos pasienter med overvekt eller fedme, de er en del av kriteriene for metabolsk syndrom, og ses ofte ved type 2-diabetes samt ved overforbruk av alkohol. Metabolsk syndrom er karakterisert ved tilstedeværelse av minst tre av fem følgende risikofaktorer: Høye triglyserider, abdominal fedme, lavt HDL-kolesterol, forhøyet blodglukose og forhøyet blodtrykk. Høyt LDL-kolesterol er altså ikke et kriterium..

• Lp(a). Risiko øker lineært med Lp(a)-verdien. Fra 125 nmol/l (ca. 500 mg/l) anbefales det slik at den aldersavhengige intervensjonsgrensen i NORRISK 2 multipliseres med 1,5. Sterkt forhøyet Lp(a), over 400 nmol/l (ca. 1800 mg/l) som ses hos ca. 1 % av befolkningen kan i seg selv være et grunnlag for lipidsenkende behandling hos voksne, selv uten annen hyperlipidemi. Når det gjelder anbefalinger vedrørende måling av Lp(a) hos barn og unge under 18 år bør det utføres dersom sterkt forhøyet Lp(a) er påvist i slekten, samt når lipidsenkende behandling vurderes, typisk ved familiær hyperkolesterolemi. I henhold til den europeiske ateroskleroseforeningen anbefales det at alle måler Lp(a) en gang i løpet av livet. Helsedirektoratet anbefaler målingen hos pasienter med økt forekomst av hjerte- og karsykdom i familien, der indikasjonen for legemiddelbehandling er usikker.

Behandling

• Ikke-medikamentell

• • All intervensjon bør inkludere livsstils- og kostråd. Viktigst for prognosen er røykestopp. Olivenolje og andre vegetabilske oljer er gunstig, mens mettet fett bør reduseres. I praksis innebærer det å erstatte animalske fettkilder som meieri- og kjøttprodukter med vegetabilske produkter (med unntak av palmeolje og kokosolje som begge har et meget høyt innhold av mettet fett). Et slikt kosthold bør også inneholde inntak av frukt og grønnsaker daglig («5 om dagen»), og belgfrukter som bønner, kikerter og linser, samt fisk anbefales flere ganger i uken. Rødt kjøtt fra svin og storfe bør erstattes med hvitt kjøtt fra kylling.

  • Vektreduksjon er særlig viktig ved metabolsk syndrom. Redusert inntak av sukker og andre lettfordøyelige karbohydrater samt redusert alkoholforbruk er viktige elementer i et triglyseridsenkende kosthold. Fysisk aktivitet reduserer triglyseridnivået og øker HDL-kolesterol, mens totalkolesterol påvirkes i mindre grad.

• Medikamentell  

  For friske personer uten påvist aterosklerose er totalkolesterol < 5,0 mmol/l og LDL-kolesterol < 3,0 mmol/l tilfredsstillende verdier. Avvik i forhold til disse verdiene er ikke nødvendigvis patologisk idet gjennomsnittlig totalkolesterolverdi for voksne i Norge er høyere enn 5,0 mmol/l. Behandlingsmålene i sekundærforebygging er således adskillig lavere enn normalverdiene. Det understrekes igjen at legemiddelbehandling ved hyperlipidemi må fokusere på totalrisiko (NORRISK 2) for hjerte- og karsykdom mer enn på nivået av blodlipider.
  

  Statiner i høy dose er trygge og godt dokumenterte legemidler, og det samme gjelder kolesterolabsorpsjonshemmeren ezetimib. For pasienter som ikke oppnår behandlingsmålet med statiner er kombinasjon med ezetimib et godt alternativ. PCSK9-hemmere gir en betydelig tilleggseffekt på 50–60 % reduksjon i LDL-kolesterol på toppen av annen lipidsenkende behandling. Grunnet høyere pris enn statiner må pasienter med kardiovaskulær sykdom ha LDL-kolesterol > 2,6 mmol/l (på maksimal tolererbar lipidsenkende medikasjon) for å få refusjon. For ellers friske pasienter med dokumentert familiær hyperkolesterolemi i primærforebygging er grensen for refusjon LDL-kolesterol > 3,6 mmol/l. 
  

  • Boks 2 Gentest for familiær hyperkolesterolemi  Bør vurderes hos alle personer med ubehandlet totalkolesterol over: 6 mmol/l hos personer under 20 år 7 mmol/l hos personer 20–40 år 8 mmol/l hos personer over 40 år Se: NKT for  FH

    Familiær hyperkolesterolemi (FH). Statiner er i studier funnet trygge å bruke på barn fra 8–10 årsalderen. Ved særlig høyt kolesterol eller høy familierisiko tilbys statinbehandling til barn i denne alderen, i Norge vanligvis atorvastatin 10 mg/dag. Vurdering og behandling av barn med FH er en spesialistoppgave, og behandlingsmål hos barn er LDL < 3,5 mmol/l, altså ikke like strengt som hos voksne.

    Til voksne med FH er ofte kombinasjonen ezetimib og statin nødvendig. Ezetimib gir 20–25 % reduksjon i LDL i tillegg til statineffekten. Til sammenligning vil en økning i statindose fra 40 til 80 mg bare gi 6–7 % ekstra reduksjon i LDL-kolesterol. Kombinasjonen er derfor nyttig hos pasienter som har bivirkninger av høye statindoser.
    

    I en norsk undersøkelse av 2818 FH-pasienter  ble totalkolesterol funnet til 9.6 (±2.1) mmol/l og LDL-kolesterol 8.1 (±2.5) mmol/l.
    Behandling med statin og ezetimib i maksimaldose vil redusere LDL-kolesterol med ca. 55 %, og i denne populasjonen tilsvarer det et gjennomsnittlig LDL-kolesterol på 3,7 mmol/l. Behandlingsmålet < 1,4 mmol/l i sekundærforebygging er derfor tilnærmet umulig å oppnå hos FH-pasienter på maksimaldose statin i kombinasjon med ezetimib. Det er er derfor avgjørende at disse pasientene får tilbud om behandling med PCSK9-hemmere. Med tillegg av PCSK9-hemmer oppnås om lag 85 % reduksjon av LDL-kolesterol fra et ubehandlet utgangspunkt som vil føre til at et flertall av pasientene kan nå behandlingsmålet. Se nåværende refusjonsregler for PCSK9 hemmeren alirokumab.
    

  • Hos homozygote pasienter med FH (som har svært høye kolesterol- og LDL-kolesterolverdier) er LDL-aferese brukt i tillegg til enten atorvastatin 80 mg eller rosuvastatin 40 mg samt PCSK9-hemmere for de som har restfunksjon av LDL-reseptorer. Implitapide som hemmer dannelsen av kylomikroner i tynntarmen og dannelsen av VLDL i leveren, benyttes av bare noen få pasienter i Norge, både på grunn av risiko for fettlever og høy pris.

  • Type III hyperlipidemi er vanligvis følsom for kostintervensjon, men statiner er ofte nødvendig. Fibrater og omega-3 er aktuelt som tilleggsmedikasjon.

Primærprofylakse

Det kan være utfordrende å avgjøre om en frisk person skal tilbys statinbehandling eller ikke (primærprofylakse). Bruk av risikotabeller kan være til hjelp, og slike tabeller er inntatt i «Revidert retningslinje for forebygging av hjerte- og karsykdommer» som ble revidert i 2018. Risikotabeller skal kun brukes veiledende og gjelder oftest bare for personer mellom 45 og 70 år. En klinisk vurdering rommer muligheten for en langt mer nyansert vurdering, særlig i forhold til betydningen av en persons livsstil og familieanamnese. Ved tidlig hjerte- og karsykdom i slekten er det viktig å få frem i hvilken grad dette var forbundet med røyking og uheldig livsstil for å forstå betydningen av de arvelige faktorene i slekten. Ved FH skal det ikke benyttes risikokalkulering, alle pasienter med påvist FH skal tilbys lipidsenkende behandling fra 8–10 års alder.

Det er påvist en betydelig gevinst ved å behandle personer med diabetes med statiner. I 2021 ble Nasjonal faglig retningslinje for diabetes oppdatert. Diabetesretningslinjene angir at alle personer med diabetes som er 40–80 år og har LDL-kolesterol > 2,5 mmol/l bør behandles med et statin (unntak kan gjøres for personer med lav risiko for hjerte- og karsykdom).

Ved alvorlig hypertriglyseridemi kan fibrater (ingen markedsført i Norge) være nødvendig. Dette kan gis i tillegg til omega-3-fettsyrer (om lag 3 gram per dag) som normalt bør tilbys alle med alvorlig hypertriglyseridemi og fare for pankreatitt. Fibrater og nikotinsyre har ikke vist tilleggseffekt på endepunkter når de er brukt på toppen av statiner.

Sekundærprofylakse

Alle personer med påvist aterosklerotisk hjerte- og karsykdom skal tilbys behandling med statiner dersom ikke særlige grunner taler mot det. Behandlingsmålet bør være LDL-kolesterol < 1,4 mmol/l eller lavere. Kombinasjonen av flere lipidsenkende midler med ulik virkningsmekanisme kan være nødvendig tillegg av ezetimib og/eller PCSK9-hemmere (se nedenfor) som eksempel. Injeksjon med PCSK9-hemmer hver annen eller fjerde uke blir refundert på blå resept ved familiær hyperkolesterolemi uten hjerte-kar sykdom og LDL > 3.6 mmol/l til tross for maksimalt tolererbar lipidsenkende behandling, samt til alle med tidligere hjerteinfarkt eller med diabetes og aterosklerotisk sykdom ved LDL > 2,6 mmol/l til tross for maksimalt tolererbar lipidsenkende behandling. 

Kontroll og oppfølging

Man kan forvente ca. 22 % risikoreduksjon per 1 mmol/l reduksjon i LDL-kolesterol i løpet av fem års observasjonstid. Jo lenger observasjonstiden er, desto større betydning har LDL-kolesterol. Prospektive kohortstudier viser at 1 mmol/l lavere LDL-kolesterol er assosiert med over 30 % lavere risiko for kardiovaskulær sykdom i løpet av gjennomsnittlig 12 års observasjon. Studier viser også at 1 mmol/l lavere LDL-kolesterol over en tidsperiode på gjennomsnittlig 52 år er assosiert med 50 % redusert risiko for kardiovaskulær sykdom. Dette må holdes opp mot økte kostnader og en økt risiko for bivirkninger av legemidlet ved økende dose, selv om kostnaden for statinene nå er blitt lav. Den største helsegevinsten er oppnådd allerede med en moderat statindose og 25 og 30 % reduksjon av henholdsvis total- og LDL- kolesterol i primærprevensjon.
Ved etablert aterosklerotisk hjerte- og karsykdom bør behandlingsmål på < 1,4 mmol/l tilstrebes. I klinisk praksis kan det være flere gråsoner i definisjonen av hva som er etablert aterosklerotisk hjerte- og karsykdom. ESC Guidelines 2021 definerer det slik:

Dokumentert klinisk aterosklerotisk hjerte- og karsykdom inkluderer tidligere hjerteinfarkt, akutt koronart syndrom, koronar revaskularisering og annen arteriell revaskularisering, slag og TIA, aortaaneurisme og perifer arteriell sykdom. Utvetydig dokumentert aterosklerotisk hjerte- og karsykdom på bildebehandling med plakk påvist ved koronar angiografi eller ultralyd av halspulsåren eller på CT-angiografi. Det inkluderer ikke aldersbetinget økning i intima–media tykkelsen på halspulsåren.

Når hjerte- og karsykdom er diagnostisert, kan statinbehandling startes straks pasienten er stabil. Det bør måles en lipidprofil som utgangspunkt for senere kontroller. Lipidprofilen er ikke representativ under forløpet av et akutt hjerteinfarkt, men målingene det første døgnet er pålitelige.

I primærforebygging tar man seg mer tid før oppstart med statiner og gjentar vanligvis lipidundersøkelsen fastende noen uker etter at kost- og livsstilsråd er gitt. Ved vurdering av prøvesvar er det viktig å vite at lipidprofilen på et gitt tidspunkt er påvirket av levesettet de siste 14 dagene (f. eks. feriereise eller julefeiring). Pågående infeksjoner, svangerskap/amming, hormonbehandling og enkelte legemidler påvirker også lipidene.

Etter at legemiddelbehandling er startet, kontrollerer man blodlipider og ALAT 4–6 uker etter oppstart, senere ev. en gang i året. Lett økning i ALAT er uten betydning, og leverskade er meget sjeldent. Pasienten oppfordres til å være på vakt for muskelubehag, og CK måles ved mistanke om myopati. Det kan forekomme myopati forbundet med alle lipidsenkende midler, mens rabdomyolyse er meget sjeldent. Statinbehandling er assosiert med en liten økning i HbA_1C hos pasienter med diabetes og kan fremskynde diagnosen hos pasienter med risikofaktorer for diabetes. Hos disse pasientene bør HbA_1C-verdier følges regelmessig. Endret dose eller legemiddel kan være nødvendig ved utilfredsstillende respons eller mistanke om bivirkninger. Økning i CK-verdi og ALAT forekommer meget sjeldent ved statinbehandling. Mer vanlig er subjektive plager som stivhet og smerter i muskler og ledd eller gastrointestinalt besvær. Ved utilfredsstillende respons eller mistanke om bivirkninger bør man redusere dosen statin eller prøveseponere legemidlet helt i 2–4 uker og deretter gjeninnsette samme dose (rechallenge) for å avgjøre om bivirkninger er reelle. Er bivirkningene reelle, kan man bytte statin eller redusere dosen. Studier rapporterer imidlertid at mer enn 80 % av de rapporterte bivirkningene skyldes noceboeffekt som innebærer at pasientene opplever at ikke-virksomme placebotabletter gir tilsvarende bivirkninger i studier som er blindet.

Kontroll av andre risikofaktorer som blodtrykk og glukose er vesentlig for best mulig forebygging av hjerte- og karsykdom. Den totale risiko er avgjørende for hvor offensiv behandlingen skal være.

Kontraindikasjoner og forsiktighetsregler

Graviditet eller påtenkt graviditet regnes som en kontraindikasjon mot medikamentell lipidsenkning selv om man vet lite om direkte toksiske effekter på fosteret. Det er utført kliniske studier på bruk av statin mot preeklampsi, og FDA har nylig fjernet bestemmelsen om at statiner er absolutt kontraindisert ved graviditet. En norsk studie har vist at det er ikke uvanlig at kvinner med FH bruker statiner før graviditet er oppdaget. Datagrunnlaget er foreløpig utilstrekkelig, og den generelle anbefalingen om å seponere statin ved aktivt graviditetsønske er opprettholdt. Det gjelder også ved amming, og en konsekvens av dette er at norske kvinner med FH ammer ca. 25 % kortere enn andre. Uansett stiger lipidverdiene hos alle gravide. Det er derfor ikke egnet å screene for hyperlipidemier i forbindelse med pågående svangerskap. Alvorlig lever- eller muskelsykdom er en kontraindikasjon. De forskjellige statinene viser ulike interaksjoner med andre legemidler. Interaksjonsmulighetene må derfor vurderes for hvert enkelt middel. Både atorvastatin og simvastatin metaboliseres over CYP3A4 og skal derfor ikke benyttes sammen med en rekke makrolidantibiotika eller perorale soppmidler. For simvastatin og atorvastatin må det utvises særlig forsiktighet, og det må benyttes lave doser av disse legemidlene ved samtidig bruk av f.eks. amiodaron, verapamil, diltiazem, ciklosporin og HIV-proteasehemmere. Det henvises til preparatomtalene for nærmere informasjon.

Legemiddelomtaler og preparater

Alirokumab

Atorvastatin

Kolesevalam

L8 Omega-3-fettsyreestere

L8 PCSK9-hemmere

Rosuvastatin

Simvastatin

L8 Statiner

Kilder

Cannon CP, Blazing MA Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015;372(25):2387-97

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670-81.

Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174 000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015;385(9976):1397-405

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, Corella D, Arós F, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with a Mediterranean diet. N Engl J Med 2013; 368: 1279-90.

Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, Hegele RA, Krauss RM, Raal FJ, Schunkert H, Watts GF, Borén J, Fazio S, Horton JD, Masana L, Nicholls SJ, Nordestgaard BG, van de Sluis B, Taskinen MR, Tokgözoglu L, Landmesser U, Laufs U, Wiklund O, Stock JK, Chapman MJ, Catapano AL. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017 Aug 21;38(32):2459-2472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144. PMID: 28444290 2022 

Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022 Oct 14;43(39):3925-3946. doi: 10.1093/eurheartj/ehac361. PMID: 36036785 PMCID: PMC9639807 DOI: 10.1093/eurheartj/ehac361

Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al; ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1489-99. doi: 10.1056/NEJMoa1501031. Epub 2015 Mar 15

Leren TP, Bogsrud MP. Molecular genetic testing for autosomal dominant hypercholesterolemia in 29,449 Norwegian index patients and 14,230 relatives during the years 1993-2020

Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al; ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1489-99. doi: 10.1056/NEJMoa1501031. Epub 2015 Mar 15

Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, et al.; Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9. doi: 10.1056/NEJMoa1500858. Epub 2015 Mar 15 

Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease N Engl J Med 2017 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. [Epub ahead of print]

Shimada YJ, Cannon CP. PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) inhibitors: past, present, and the future. Eur Heart J. 2015; 36: 2415-24

Svilaas T, Klemsdal TO, Bogsrud MP et al., 2022 Des16 Høyt nivå av lipoprotein(a) – utredning og behandling Tidsskr Nor Legeforen 2022 

Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021 Sep 7;42(34):3227-3337. doi: 10.1093/eurheartj/ehab484. PMID: 34458905