Egenskaper

Karmustin er et cellesyklusfase-uspesifikt antineoplastisk middel av nitrosureatypen, som utøver tumorcytotoksisitet via flere mekanismer. Som et alkyleringsmiddel kan det alkylere reaktive seter på nukleoproteiner, og dermed interferere med DNA- og RNA-syntese og DNA-reparasjon. Det kan danne kryssbindinger mellom DNA-tråder, noe som hemmer DNA-replikasjon og -transkripsjon. I tillegg er det kjent at karmustin karbamoylerer lysinrester på proteiner, noe som medfører irreversibel inaktivering av enzymer, inkludert glutationreduktase. Karmustins karbamoyleringsaktivitet anses vanligvis mindre signifikant enn alkyleringsaktiviteten i dets virkning på svulster, men karbamoylering kan fungere ved å hemme DNA-reparasjon.

Karmustins antineoplastiske og toksiske aktivitet kan skyldes dets metabolitter. Karmustin og relaterte nitrosureaforbindelser er ustabile i vandige oppløsninger og nedbrytes spontant til reaktive intermediære forbindelser med alkylerings- og karbamoyleringsevne. Karmustins antitumoreffekt antas å kunne tilskrives de intermediære alkyleringsmidlene. Det er imidlertid delte meninger om betydningen av de intermediære karbamoyleringsmidlene som mediatorer for nitrosureaforbindelsenes biologiske effekter. På én side er deres karbamoyleringsaktivitet rapportert å bidra til modersubstansenes cytotoksiske egenskaper ved å hemme DNA-reparasjonsenzymer. På den annen side har det vært spekulert i at karbamoyleringssubstansene kan mediere noen av de toksiske effektene av karmustin. Karmustin passerer lett blod-hjernebarrieren på grunn av de lipofile egenskapene. 

Farmakokinetikk

Distribusjon: Intravenøst administrert karmustin nedbrytes raskt, og intakt substans er ikke detekterbar etter 15 minutter. Grunnet god lipidløselighet og fravær av ionisering ved fysiologisk pH, passerer karmustin lett blod-hjernebarrieren. Nivået av radioaktivitet i cerebrospinalvæske er minst 50 % høyere enn det som måles samtidig i plasma. Kinetikken til karmustin hos mennesker kjennetegnes ved en tokammermodell. Etter intravenøs infusjon over 1 time, faller plasmanivået av karmustin bifasisk. α-halveringstiden er 1–4 minutter, og β-halveringstiden er 18–69 minutter. 

Biotransformasjon: Det antas at karmustins metabolitter har antineoplastisk og toksisk aktivitet. 

Eliminasjon: Omtrent 60–70 % av en total dose utskilles i urin innen 96 timer og ca. 10 % som respiratorisk CO₂. Resten er ikke redegjort for. 

Indikasjoner

Karmustin har effekt ved følgende ondartede svulster, som monoterapi eller i kombinasjon med andre antineoplastiske midler og/eller annen terapeutisk behandling (stråling, kirurgi):

• Hjernesvulster (glioblastom, hjernestammegliomer, medulloblastom, astrocytom og ependymom), hjernemetastaser

• Sekundær behandling ved non-Hodgkins lymfom og Hodgkins sykdom

• Som forbehandling (kondisjonering) før autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HPCT) ved maligne hematologiske sykdommer (Hodgkins sykdom / Non-Hodgkins lymfom).

Pediatrisk populasjon: Karmustin bør ikke brukes til barn og ungdom på grunn av høy risiko for lungetoksisitet.

Dosering og administrasjon

Skal kun administreres av spesialister med erfaring innen kjemoterapi og under adekvat medisinsk tilsyn. Se SPC pkt 4.2.

Overdosering

Se G12 

Bivirkninger

Svært vanlige: Myelosuppresjon. Ataksi, svimmelhet, hodepine. Øyetoksisitet, forbigående konjunktival rødhet og tåkesyn som følge av retinablødning. Hypotensjon, grunnet væskens alkoholinnhold (høydosebehandling). Flebitt. Lungetoksisitet, interstitiell fibrose (ved langtidsbehandling og kumulativ dose). Pneumonitt. Kraftig emetogent potensial. Dermatitt ved topikal bruk bedres ved redusert konsentrasjon av sammensatt produkt, hyperpigmentering, forbigående, ved utilsiktet hudkontakt. Se SPC pkt 4.8 for utfyllende informasjon.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor andre nitrosureaforbindelser eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i SPC pkt. 6.1. Alvorlig benmargshemming. Alvorlig (terminal) nedsatt nyrefunksjon. Barn og ungdom < 18 år. Amming.

Interaksjoner

Se SLV interaksjonsanalyse 

Fenytoin og deksametason, cimetidin, digoksin og melfalan. Se SPC pkt 4.5 for utfyllende informasjon. 

Graviditet, amming

Kvinner i fertil alder/prevensjon hos menn og kvinner: Kvinner skal bruke effektiv prevensjon for å unngå å bli gravide under behandling og i minst 6 måneder etter behandling. Mannlige pasienter skal rådes til å bruke adekvat prevensjon under behandling med karmustin og i minst 6 måneder etter behandling. 

Graviditet: Karmustin skal ikke gis til gravide pasienter. Sikker bruk under graviditet har ikke blitt fastslått, og derfor må fordelen veies grundig mot risikoen for toksisitet. Karmustin er embryotoksisk hos rotte og kanin og teratogent hos rotte, gitt i doser tilsvarende human dose (se SPC pkt. 5.3). Dersom Carmustine Obvius brukes under graviditet, eller dersom pasienten blir gravid under behandling med Carmustine Obvius, skal pasienten informeres om mulig risiko for fosteret.

Amming: Det er ukjent om karmustin/metabolitter blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. En risiko for nyfødte/spedbarn som ammes kan ikke utelukkes. Carmustine Obvius er kontraindisert ved amming og inntil sju dager etter behandling (se SPC pkt. 4.3). 

Fertilitet: Karmustin kan påvirke fertilitet hos menn. Menn skal informeres om mulig risiko for infertilitet og rådes til å gå til rådgivning vedrørende fertilitet/familieplanlegging før behandling med karmustin.

Informasjon til pasient

Prevensjon. Bivirkninger.

Kilder

Karmustin SPC