Egenskaper

Prodrug til et bifunksjonelt alkyleringsmiddel med cytotoksisk aktivitet overfor forstadier til hematopoetiske celler. Treosulfan omdannes spontant til et monoepoksidintermediat og L‑diepoksybutan. Epoksidene som dannes alkylerer nukleofile sentre i DNA, og kan indusere DNA-kryssbindinger som gir stamcellereduserende og antineoplastisk effekt. Immunsuppressiv effekt skyldes toksisitet overfor primitive og kompromitterte progenitorceller, T- og NK-celler, reduksjon av cellularitet i primære og sekundære lymfatiske organer og en forebyggende effekt på cytokinstormen som kommer i forkant av utvikling av transplantat-mot-vert-sykdom (GVHD) og er involvert i patogenesen ved venookklusiv sykdom.

Farmakokinetikk

Proteinbinding: Treosulfan bindes ikke til plasmaproteiner. Fordeling: Distribueres raskt i kroppen, men begrenset penetrasjon gjennom blod‑hjerne-barrieren. Ingen doseakkumulering ble sett ved anbefalt daglig behandling 3 påfølgende dager. Halveringstid: Plasmakonsentrasjonen faller eksponentielt og beskrives best ved en førsteordens eliminasjonsprosess tilpasset med en tokompartmentmodell. Terminal t_1/2 er ca. 2 timer for voksne, og 1,3-1,6 timer hos barn og ungdom. Metabolisme: Inaktivt treosulfan omdannes spontant (ikke‑enzymatisk) til et aktivt monoepoksidintermediat, og til slutt til L‑diepoksybutan. Ingen entydig effekt på CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 in vitro. Utskillelse: Omtrent 25-40% utskilles uendret i urin innen 24 timer, hvorav nesten 90% de første 6 timene etter administrering.

Indikasjoner

I kombinasjon med fludarabin som del av forbehandling (kondisjonering) før allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (alloHSCT) hos voksne med malign eller ikke‑malign sykdom, og hos pediatriske pasienter >1 måned med malign sykdom.

Indikasjonsutvidelse: Ikke-malign sykdom hos pediatriske pasienter, se EMA/CHMP/58860/2023, side 23/48.

Dosering og administrasjon

Spesialistoppgave og skal overvåkes av lege med erfaring med forbehandling før alloHSCT. Se SPC for detaljer.

Se EMA/CHMP/58860/2023, side 24/48.

Overdosering

Se G12 

Bivirkninger

Svært vanlige: Benmargssuppresjon, febril nøytropeni, pancytopeni, abdominalsmerte, diaré, kvalme, oppkast, stomatitt/mukositt, astenitilstander (fatigue, asteni, letargi), infeksjoner (bakterie, virus, sopp) og økt bilirubin. Se SPC for utfyllende informasjon.

Hudtoksisitet, se EMA/CHMP/58860/2023, side 24/48.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for virkestoffet. Aktiv, ikke-kontrollert infeksjonssykdom. Alvorlig samtidig nedsatt hjerte-, lunge-, lever- eller nyrefunksjon. Fanconis anemi og andre DNA-reparasjonsforstyrrelser. Graviditet (se Graviditet, amming og fertilitet). Administrering av levende vaksiner.

Interaksjoner

Se SLV interaksjonsanalyse.

Graviditet, amming

Seksuelt aktive menn og kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under og opptil 6 måneder etter behandling. 

Graviditet: Ingen humane data. Dyrestudier er utilstrekkelige mht. reproduksjonstoksisitet. Kontraindisert ved graviditet. 

Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Amming skal opphøre ved treosulfanbehandling. 

Fertilitet: Treosulfan kan redusere fertilitet hos menn og kvinner. Det anbefales at menn som behandles med treosulfan ikke forsøker å bli fedre under og opptil 6 måneder etter behandling, og at de får rådgivning om kryokonservering av sædceller før behandling, pga. mulighet for irreversibel infertilitet. Treosulfan kan medføre ovariehemming og amenoré med menopausale symptomer hos premenopausale kvinner.

Informasjon til pasient

Prevensjon. Bivirkninger.

Metodevurdering

Treosulfan (Trecondi): Kombinasjon med fludarabin til forbehandling (kondisjonering) før allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (alloHSCT) hos voksne pasienter med malign eller ikke-malign sykdom, og hos pediatriske pasienter eldre enn én måned med malign sykdom. 

Kilder

Treosulfan L2 Treosulfan