Generelt

Protomanid brukes ved multiresistent tuberkulose i kombinasjon med bedakvilin, linezolid og moxifloksacin.

Egenskaper

Pretomanid er et antimykobakterielt nitroimdazooxazin som dreper aktivt replikerende Mycobacterium tuberculosis ved å hemme biosyntesen av lipider (mycolic acid) og derved hindrer celleveggproduksjonen. For ikke-replikerende bakterier, under anaerobe forhold, virker pretomanid som repiratorisk gift ved frigjøring av nitrogenoksid. Pretomanid er et prodrug som aktiveres av nitroreduktasen Dnd. 

Indikasjoner

Kombinasjonsbehandlingsregime hos voksne og barn ≥14 år med sykdom forårsaket av M. tuberculosis resistent mot rifampicin (RR-TB) eller rifampicin og isoniazid (MDR-TB), med eller uten tillegg av fluorokinolon- og/eller aminoglykosid resistens Kombinasjonsregimet kan brukes uavhengig av hiv-status og ved alle former for lunge- og ekstrapulmonal TB unntatt ved affeksjon av CNS, ledd/skjelett og/eller miliær TB.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: Absolutt biotilgjengelighet av pretomanid er ikke fastslått. Studier indikerer absolutt biotilgjengelighet >53%. C_max oppnås vanligvis etter 4-5 timer. Biotilgjengeligheten øker ved samtidig inntak av fettrikt, kaloririkt måltid. 

Metabolisme: Pretomanid metaboliseres via flere reduktive og oksidative metabolske veier. CYP3A4 står for ca 20% av metabolismen.

Halveringstid: 16 timer

Utskillelse: 53% (hovedsakelig metabolitter) i urin og 38% i feces.

Dosering og administrasjon

Innledes og overvåkes av en lege med erfaring og oppdatert kunnskap innen behandling av multiresistent tuberkulose. Konferer faggruppen for multiresistent tuberkulose.

200 mg x 1 daglig i 26 uker.

Brukes kun i kombinasjon med bedakvilin  og vanligvis også linezolid og moxifloksacin.

Behandling utover 26 uker, kan vurderes individuelt: se SPC og konferer faggruppen for multiresistent tuberkulose.

Tas med mat (øker biotilgjengelighet). 

Anbefalt dosert ved direkte observert terapi (DOT). 

Ved glemt dose: Glemte doser pretomanid tas igjen på slutten av behandlingen. 

Eldre populasjon (>65 år) eller pasienter med nedsatt leverfunksjon eller nyrefunksjon: Sikkerhet og effekt av pretomanid er ikke fastslått.

Overdosering

Ingen erfaring. Generelle tiltak for overdosering anbefales. Se G12 Forgiftninger.

Bivirkninger

Kvalme, oppkast redusert matlyst, hudreaksjoner, forlenget QTc tid, hodepine, muskel-skjelettsmerter, perifer polynevropati, anemi og økte transaminaser (rapportert i kombinasjon med bedakvilin og linezolid).

Graviditet, amming

Graviditet: Begrenset erfaring hos gravide. Anbefales ikke brukt til gravide. 

Amming: Ukjent om pretomanid skilles ut i morsmelk hos mennesker. Dyrestudier indikerer utskillelse. Amming er ikke anbefalt for kvinner som bruker pretomanid.

Fertilitet

Begrensede data hos mennesker. Det er observert betydelig nedsatt fertilitet i hannrotter ved oral administrasjon av pretomanid, men kliniske studier som har analysert hormononivåer under pretomanid bruk indikerer at påvirkning av mannlig reproduktiv helse er mindre sannsynlig.

Forsiktighetsregler

Levertoksisitet kan forekomme ved kombinasjonsregimet (pretomanid, bedakvilin og linezolid). Leverrelaterte laboratorietester bør overvåkes. Alkohol og andre levertoksiske legemidler, bør unngås, spesielt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Se SPC for detaljer.

Bedakvilin kan forlenge QTc-intervallet (se L1 Bedakvilin). Virkningen av pretomanid på QTc-tiden er ikke fullstendig karakterisert, men det er sett høyere QT-forlengelse med kombinasjonen pretomanid og bedakvilin enn det som er forventet med bedakvilin alene. Se Kontroll og oppfølging under L1 Bedakvilin.

Svimmelhet og nedsatt syn har vært rapportert ved behandling, og bør tas hensyn til ved vurdering av pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. 

Interaksjoner

Moderate/sterke CYP3A4-induktorer kan redusere pretomanid plasmakonsentrasjon og kan redusere terapeutisk effekt. Kombinasjonen med CYP3A4-induktorer (efavirenz, etravirin, rifamyciner (rifampicin, rifapentin og rifabutin), karbamazepin, fenytoin, johannesurt) brukt systemisk bør unngås. 

Pretomanid er en induser av CYP2C8 og potensielt CYP2C9 og 2C19. Forskrivere og pasienter skal være oppmerksomme på potensielt redusert effekt av substrater av CYP2C8, 2C9 og 2C19 i kombinasjon med pretomanid.

Pretomanid hemmer OAT3-transportøren og potensielt BCRP, OATP1B3 og Pgp. Det bør kontrolleres for bivirkninger relatert til OAT3- (f.eks metotreksat, benzylpenicillin, indometacin, ciprofloksacin), BCRP- (f.eks. rosuvastatin, prazosin, glyburid, sulfasalazin), OATP1B3- (f.eks valsartan, statiner) og Pgp (f.eks digoksin, dabigatran, verapamil)-substrater ved samtidig bruk av legemidler som er substrater av disse og pretomanid.

Se også DMPs interaksjonssøk. 

Kontroll og oppfølging

EKG skal tas før behandlingsstart, ukentlig under innleggelse og senere minst hver 4.-6. uke for å overvåke QTc-intervallet. Kalium, kalsium og magnesium i serum skal måles ved start, ukentlig under innleggelse, deretter hver 4.-6. uke og korrigeres hvis unormale. Stoffskiftet analyseres ved oppstart. 

Overvåk symptomer og laboratorietester (Hb, leuk med diff, trc, ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase, bilirubin, eGFR og kreatinin) ved baseline, ukentlig under innleggelse og deretter hver 4.-6. uke under behandling og ved behov (se SPC for detaljer).

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene.

Kilder

SPC 

UpToDate: Pretomanid: Drug information [hentet 16.09.2024].

World Health Organization. WHO guidelines for drug-resistant tuberculosis treatment 2022 update. ISBN: 978-92-4-006312-9 

World Health Organization. WHO key updates to the treatment of drug-resistant tuberculosis 2024. B09123