Generelt

Antimikrobielle midler brukes enten:

• terapeutisk, for å påvirke den mikroorganismen som gir infeksjon, eller

• profylaktisk, for å forhindre infeksjon

Antibakterielle midler og soppmidler inndeles ofte i baktericide/fungicide midler som dreper mikroben, og bakteriostatiske/fungistatiske midler som bare hemmer mikrobens vekst. Dette skillet er ikke absolutt, og antimikrobielle midler vil ofte ha ulike egenskaper overfor ulike grupper av mikrober.

I tillegg til å behandle eller forhindre infeksjoner vil antimikrobielle midler samtidig påvirke pasientens normalflora. Økosystemer utenfor pasienten påvirkes når midlet skilles ut gjennom urin eller avføring. Det er viktig å rette behandlingen mot mikroorganismer som gir eller kan gi sykdom, og i minst mulig grad påvirke pasientens normale bakterieflora. Det ideelle midlet bør ha et smalt spektrum, baktericid virkning og få bivirkninger.

Indikasjon

Antimikrobiell behandling skal ideelt sett kun brukes ved sikre infeksjonstilstander, men behandling må ofte starte på empirisk grunnlag. Man skal alltid etablere en klinisk diagnose gjennom adekvate undersøkelser. Mikrobiologiske prøvesvar kan i mange tilfeller korrigere behandlingen. Det er derfor viktig å sikre mikrobiologiske prøver, også i en travel allmennpraksis. Unødig bruk av antimikrobielle midler skal unngås.

Valg av middel og administrasjonsform

Medikamentvalg bestemmes av pasientens tilstand, infeksjonens lokalisasjon, art og utbredelse, men også av mikrobens resistensmønster hvis det er kjent. Enkle undersøkelser som mikroskopi av infisert materiale (puss, spinalvæske etc.) og ulike antigentester (halsprøver, urin, feces), kan gi verdifull veiledning om terapivalg før resultatene fra identifikasjon og resistensbestemmelse foreligger, se L1 Tabell 1 Antimikrobielle midler – mikrobegruppe.

Farmakokinetikk og farmakodynamikk

Det er viktig å kjenne til absorpsjon, fordeling og eliminasjon av midlene før valg av legemiddel, dose og administrasjonsmåte. Noen bakteriearter vokser i hovedsak ekstracellulært i vevet (f.eks. pneumokokker), mens andre ofte vokser intracellelulært (f.eks. stafylokokker). Tilsvarende vil ulike antibiotikaklasser kunne ha høy ekstracellulær konsentrasjon (dvs. lavt distribusjonsvolum som f.eks. penicilliner) eller høy intracellulær konsentrasjon (dvs. høyt distribusjonsvolum som f.eks. makrolider). Valg av antibiotikum må ta hensyn til lokalisasjonen til de mest sannsynlige patogenene ved den aktuelle infeksjonen. Det er også store variasjoner i distribusjonen av ulike antibiotika til forskjellige vev som f.eks. beinvev, lunge, CNS og urinveier. Eliminasjonsvei er særlig viktig dersom pasienten har endret (redusert) lever‑ eller nyrefunksjon, jfr. L1 Tabell 2 Farmakokinetiske data for enkelte viktige antibakterielle midler. Det er videre viktig å ha kjennskap til midlenes farmakodynamiske egenskaper overfor mikrobene. Den minste hemmende konsentrasjon (MIC) angir den antibiotikakonsentrasjonen som hemmer videre vekst av mikrobene. MIC defineres for hver bakterietype eller bakteriestamme overfor hvert enkelt antibiotikum. Effekten av noen antibiotika er direkte relatert til høyeste konsentrasjon i forhold til MIC (C_Max / MIC). Dette gjelder aminoglykosider og i noen grad kinoloner. For andre antibiotika er det viktigere at vevskonsentrasjonen er høyere enn MIC over en stor andel av døgnet (timer over MIC / 24). Ved en slik tidsavhengig hemming av bakterieveksten spiller det liten eller ingen rolle hvor høy antibiotikakonsentrasjonen er på infeksjonsstedet forutsatt at den er over MIC. Dette gjelder typisk for betalaktamantibiotika. Noen antibiotikaklasser har en langvarig hemmende effekt på bakterieveksten, også etter at vevskonsentrasjonen har sunket under MIC (postantibiotisk effekt). Dette er særlig viktig for aminoglykosider. Forskjeller i farmakokinetiske og farmakodynamiske parametre har avgjørende betydning for dose og doseringsintervall og vil bli omtalt for de enkelte antibakterielle midlene.

Resistensbestemmelse

Mikrobiologiske laboratorier resistensbestemmer vanlige bakterier, mykobakterier og gjærsopp, men ikke klamydia eller parasitter. Mikrobene kategoriseres som følsomme ved standard dosering (S), følsomme ved økt eksponering (I) eller resistente (R) ved å sammenholde MIC-verdien med oppnåelig konsentrasjon av det antimikrobielle midlet i plasma. Økt eksponering kan oppnås dersom man går ut over standard dosering eller det aktuelle midlet oppkonsentreres på infeksjonsstedet, for eksempel i urin. Kategoriseringen tar hensyn til kliniske data i den grad dette foreligger for den aktuelle kombinasjonen av mikrobe og legemiddel. Etablering av brytningspunkter tar alltid utgangspunkt i vanlig dose av antibiotikum og må justeres dersom man bruker høyere eller lavere dose. Kategoriseringen uttrykker således ikke bare mikrobens egenskaper, men en kombinasjon av egenskaper for mikrobe, antimikrobielt middel og menneske. Arbeidsgruppen for antibiotikaspørsmål og metoder for resistensbestemmelse (AFA) er et faglig rådgivende utvalg under Helsedirektoratet som definerer brytningspunkter og gir anbefalinger om metoder, kvalitetskontroll og resistenspaneler tilpasset norske forhold (www.afa-gruppen.no).

Terapeutisk vindu

Noen antimikrobielle midler, som penicilliner, har stor forskjell mellom effektiv terapeutisk konsentrasjon og toksisk konsentrasjon. Slike midler angis å ha et bredt terapeutisk vindu. Andre midler, f.eks. aminoglykosidene, er kjennetegnet ved et smalt terapeutisk vindu, og da er serumkonsentrasjonsmålinger viktige.

Bivirkninger

Alle antimikrobielle midler er i prinsippet cellegifter, men de er ofte rettet mot strukturer som er mer eller mindre spesifikke for mikrobene. De vil da kunne ha mindre bivirkninger og et bredt terapeutisk vindu, men dette er ikke alltid tilfelle. Man må ta hensyn til tidligere allergiske reaksjoner og bivirkninger, og vurdere nyre- og leverfunksjon ved valg av antimikrobielt middel.

Mange antibiotikaklasser interagerer med andre legemidler, og man må derfor spesifikt undersøke muligheten for interaksjoner under pågående behandling. Dette kan også gjelde kosttilskudd og komplementær behandling (naturpreparater).

Alle midler påvirker den økologiske balansen i normalfloraen og ev. miljøet omkring. Man får minst effekt på tarmfloraen med perorale midler som absorberes godt og med parenterale midler som har liten utskillelse i galle. Jo bredere antimikrobielt spektrum midlet har, og jo lenger bort det kommer fra målområdet (infeksjonsstedet), desto mer vil det påvirke økologien (økoskygge). Midler med stor økoskygge og bredt antimikrobielt spektrum gir flere mikrobielle bivirkninger (resistensutvikling, påvirkning av normalfloraen) enn midler med liten økoskygge. Kinoloner, tetrasykliner og bredspektrede cefalosporiner er eksempler på midler med stor økoskygge. Eldre penicilliner er eksempler på midler med liten økoskygge. Endringen i tarmfloraen kan føre til overvekst av bl.a. Clostridioides difficile som kan gi alvorlig pseudomembranøs kolitt, se T1 Clostridioides difficile enterokolitt. Det bør derfor være strenge indikasjoner for bruk av antimikrobielle midler, og bruken av bredspektrede midler bør begrenses.

Antibiotikaassosiert diaré (inkludert pseudomembranøs kolitt pga. overvekst av Clostridioides difficile, se T1 Clostridioides difficile enterokolitt) forekommer hyppigst ved bruk av klindamycin, cefalosporiner og penicillinaseresistente penicilliner. Klindamycin er assosiert med høyest relativ risiko sammenlignet med andre antibiotika. Antibiotikaassosiert diaré kan oppstå flere uker etter seponering. Eldre, hospitaliserte, opererte, pasienter med alvorlig underliggende sykdom og ulike gastrointestinale problemer har økt risiko.

Graviditet, amming

Graviditet: Behandlingstrengende infeksjoner skal behandles adekvat, samtidig med at fosteret/barnet ikke skal utsettes for unødig risiko. Det er ofte mangelfulle data på dette området. Mange midler anbefales ikke brukt i første trimester, se omtale for de enkelte virkestoffene. Penicilliner og cefalosporiner anses å være trygge midler med en viss reservasjon for nyere midler. Pivalinsyreholdige midler som pivmecillinam, reduserer karnitinnivået og svekker fettsyreomsetningen. Av denne grunn er det vanlig å fraråde bruk i mer enn to uker av gangen. 

Amming: Ved høye konsentrasjoner av antibakterielle midler i melken (f.eks. av klindamycin) kan munn- og tarmfloraen påvirkes og føre til diaré hos barnet. Teoretisk kan sensibilisering oppstå. Selv små mengder antibakterielle midler kan interferere med bakteriologiske undersøkelser, som f.eks. penselprøve fra barnets hals. Enkelte virkestoffer er kontraindiserte ved amming pga risiko for bivirkninger hos barnet.

De regionale legemiddelsentrene i RELIS driver nettstedet Trygg Mammamedisin (https://tryggmammamedisin.no/) som gir mye nyttig informasjon om legemidler i forbindelse med svangerskap og amming.

Kombinasjonsterapi

I noen tilfeller benyttes kombinasjoner av antimikrobielle midler. Dette kan være nyttig og nødvendig i ulike situasjoner:

• Alvorlig infeksjon med ukjent mikrobe (f.eks. sepsis med ukjent fokus)

• Høy sannsynlighet for blandingsinfeksjon (f.eks. abscesser i buken)

• Behov for synergistisk (potensierende) effekt (f.eks. endokarditt)

• Farmakokinetiske forhold med infeksjon i flere organer

• Risiko for resistensutvikling, spesielt ved høy bakteriemengde (f.eks. Pseudomonas aeruginosa, mykobakterier)

Etter påvisning av mikrobe og god initial respons kan behandlingsregimet ofte smalnes inn.

Dosering, bruksmåte

Kvalme og brekninger kan oppstå når antimikrobielle midler tas på tom mage. Det anbefales da at midlene tas sammen med litt mat og rikelig med drikke (vann), selv om det kan føre til at absorpsjonen nedsettes noe. Ved bruk av antimikrobielle midler med kort halveringstid (f.eks. penicilliner) er det viktigere å fordele dosene korrekt gjennom døgnet enn å unngå samtidig inntak av mat.

Ved alvorlige infeksjoner gis antimikrobielle midler vanligvis intravenøst og i høye doser. Intravenøs dose er derfor ofte angitt høyere enn peroral og intramuskulær dose.

Behandlingstiden

Behandlingstiden må tilpasses infeksjonstypen og i noen tilfeller den enkelte pasient. Ved gonoré er det f.eks. som oftest nok med én dags behandling, mens man ved tuberkulose må gi midlene i mange måneder. Kjennskap til mikrobenes veksthastighet in vivo og pasientens kliniske tilstand avgjør behandlingslengden. For kort behandlingstid øker farene for behandlingssvikt og residiv, for langvarig behandling øker bivirkningsfrekvensen. Generelt går utviklingen i retning av kortere og mer individualisert behandlingstid.

Prisvurdering

Det forekommer prismessige forskjeller mellom terapeutisk relativt likeverdige preparater, og dette bør telle med ved valg av middel.

Bruksstrategi

Et økende antall mikrobetyper er i ferd med å utvikle resistens mot ett eller flere antimikrobielle midler. Mange sykdomsfremkallende mikrobegrupper (f.eks. enterokokker, Pseudomonas, gramnegative tarmbakterier, stafylokokker og tuberberkulosebakterier) kan nå være helt resistente mot alle eller nesten alle aktuelle antimikrobielle midler. Økende reisevirksomhet og handel over landegrensene gjør at slike mikrober spres stadig lettere. Godt smittevern, god mikrobiologisk diagnostikk og nøktern bruk av antimikrobielle midler er de viktigste hjørnesteinene i kampen for å bevare den gunstige situasjonen som vi inntil nå har hatt i Norge.

Profylaktisk bruk

Profylaktisk bruk av antimikrobielle midler bør vanligvis unngås. Profylakse skal kun brukes i de tilfellene hvor man bevisst har veid fordeler og ulemper. Det er to hovedområder hvor profylakse kan være aktuell:

1. Profylakse mot kjent mikrobe med antatt kjent resistensmønster. Under dette punktet kommer f.eks. malariaprofylakse, meningittprofylakse til nærkontaker ved meningokokksykdom, profylakse til pasienter med økt risiko for endokarditt og profylakse mot Pneumocystis jirovecii hos hiv-pasienter med svekket immunforsvar.

2. Profylakse mot ukjente mikrober. Dette omfatter bl.a. antibiotikaprofylakse ved alvorlig nøytropeni i forbindelse med cytostatikabehandling og bruk av antibakterielle midler ved kirurgiske prosedyrer. Effekten av slike profylakseregimer kan ofte være dårlig dokumentert og gjenstand for betydelig skjønn. Gode regler for profylakse med antibakterielle midler ved kirurgiske prosedyrer er:

   1. Bruk midler som vanligvis ikke brukes til behandling

   2. Administrer midlet umiddelbart før prosedyren slik at midlet finnes i det aktuelle vev på prosedyretidspunktet

   3. Profylakse gis bare unntaksvis i mer enn 24 timer

   4. Infeksjon etter prosedyre/operasjon tilsier at profylaksen har sviktet. Slike infeksjoner bør derfor behandles med annet middel enn det som ble brukt til profylakse

Bruk mot allmennfarlige, smittsomme sykdommer

Folketrygden dekker utgifter til behandling av flere allmennfarlige, smittsomme sykdommer. Se Blåreseptforskriften § 4 og Forskift om allmennfarlige smittsomme sykdommer.

Nettressurser

Faglige retningslinjer fra Helsedirektoratet:

• Nasjonale faglige retningslinjer for antibiotikabruk i primærhelsetjenesten

• Nasjonal faglig retningslinje for antibiotikabruk i spesialisthelsetjenesten

Kilder

Bennett JE, Dolin R, Blaser MJ. Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. 9th Edition. Elsevier. 2019. ISBN: 9780323482554, eBook ISBN: 9780323550277. 

Carroll KC, Pfaller MA, Karlowsky JA, Landry ML, McAdam AJ, Patel R, Pritt BS (Editors). ASM Manual of Clinical Microbiology. 13th Edition. American Society for Microbiology. 2023. ISBN 9781683674290. 

Dhara AK, Nayak AK, Chattopadhyay D. Antibiotics - Therapeutic Spectrum and Limitations. 1st Edition. Elsevier. 2023. ISBN: 9780323953887, eBook ISBN: 9780323957861. 

Gilbert DN, Boucher HW, Saag MS, Pavia AT, Freedman DO, Black D, Schwartz BS, Kim K The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy. 53rd edition. Antimicrobal Therapy, Inc. 2023. ISBN: 1944272240 

Helsedirektoratet. Retningslinjer for antibiotika i primærhelsetjenesten. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-primaerhelsetjenesten 

Helsedirektoratet. Retningslinjer for antibiotika i sykehus. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus Oslo universitetssykehus. 

Metodebok for Infeksjonsmedisin. Sist oppdatert: 13.06.2024. https://metodebok.no/index.php?action=book&book=infeksjonous 

Rollag H, Müller F, Tønjum T (red.). Medisinsk mikrobiologi. Gyldendal. 2019. ISBN 9788205500983. 

UptoDate. Wouters Kluwer online edition. https://www.wolterskluwer.com/en/solutions/uptodate