Generelt

Bedakvilin brukes ved multiresistent tuberkulose, unntatt ved affeksjon av CNS, ledd/skjelett og/eller miliær tuberkulose.

Egenskaper

Bedakvilin er et diarylkinolin som spesifikt hemmer c-subenheten i mykobakteriell ATP-syntase i M. tuberculosis. Bedakvilin gir baktericid effekt hos replikerende og ikke-replikerende tuberkelbasiller. 

Bedakvilin er bakteriostatisk for mange ikke-tuberkuløse mykobakteriestammer (M. xenopi, M. novocastrense, M. shimoidei, M. flavescens). Ikke-mykobakterier ser ut til å være resistente mot bedakvilin. 

Indikasjoner

Kombinasjonsbehandlingsregime hos voksne og pediatriske pasienter (5-18 år som veier >15 kg) med sykdom forårsaket av Mycobacterium tuberculosis resistent mot minst rifampicin og isoniazid (MDR-TB), men også mot rifampicin (RR-TB) alene. Brukes ikke ved tuberkulose med affeksjon av CNS, ledd/skjelett og/eller miliær tuberkulose.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: C_max oppnås vanligvis etter ca 5 timer. Biotilgjengeligheten øker ved samtidig inntak av mat (dobles). 

Metabolisme: Metaboliseres av CYP3A4 som både danner og også metaboliserer den aktive metabolitten M2 (N-monodesmetyl-bedakvilin). M2 bidrar til den kliniske effekten, men i betydelig mindre grad enn modersubstansen.  

Utskillelse: Hovedsakelig i feces. Terminal eliminasjonshalveringstid for bedakvilin og M2 er ca. 5 måneder (2-18 måneder).

Dosering og administrasjon

Innledes og overvåkes av en lege med erfaring og oppdatert kunnskap innen behandling av multiresistent tuberkulose. Konferer faggruppen for multiresistent tuberkulose.

Brukes i kombinasjon med andre legemidler som pasientens kultur er vist å være følsom for in vitro eller sannsynligvis er følsom for. 

Voksne: Uke 1 og 2: 400 mg oralt x1 daglig. Uke 3-24: 200 mg oralt 3 ganger per uke (minst 48 timer mellom hver dose). 

Barn (5-18 år): 

• 15 kg -<20 kg: Uke 1 og 2: 160 mg oralt 1 x daglig. Uke 3-24: 80 mg oralt 3 ganger per uke (minst 48 timer mellom hver dose)

• 20 kg-<30 kg: Uke 1 og 2: 200 mg oralt 1 x daglig. Uke 3-24: 100 mg oralt 3 ganger per uke (minst 48 timer mellom hver dose) 

• 30 kg eller mer: Uke 1 og 2: 400 mg oralt 1 x daglig. Uke 3-24: 200 mg oralt 3 ganger per uke (minst 48 timer mellom hver dose) 

Total behandlingstid er 24 uker. Utover 24 uker: se SPC og konferer faggruppen for multiresistent tuberkulose.

Tas med mat (øker biotilgjengelighet). 

Anbefalt dosert ved direkte observert terapi (DOT). 

Ved glemt dose: Uke 1 og 2: Pasienten skal ikke erstatte den glemte dosen, men fortsette med vanlig doseringsplan. Uke 3-24: Pasienten skal ta den glemte dosen så snart som mulig og deretter gjenoppta «tre ganger i uken»-regime. Total dose bedakvilin i en 7-dagersperiode skal ikke overstige anbefalt ukentlig dose (minst 24 timer mellom hvert inntak). 

Overdosering

Ingen erfaring. Generelle tiltak for overdosering anbefales. Se G12 Forgiftninger.

Bivirkninger

QT-tid forlengelse, kvalme, oppkast, diaré, artralgi, myalgi, svimmelhet, hodepine og økte transaminaser.

Graviditet, amming

Graviditet: Begrenset erfaring hos gravide. Hvis kvinnen ikke har livstruende sykdom bør man vente med behandlingsstart til 2. trimester

Amming: Skilles ut i morsmelk. Amming bør unngås.

Fertilitet

Ingen data hos mennesker. Hos hunnrotter var det ingen effekter av bedakvilinbehandling på parring eller fertilitet, men det ble observert effekter hos hannrotter.

Forsiktighetsregler

Brukes med forsiktighet hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Bedakvilin er ikke undersøkt hos pasienter med sterkt nedsatt leverfunksjon. Økning i leverenzymer kan øke langsomt og gradvis i løpet av behandlingstiden på 24 uker (se Kontroll og oppfølging og SPC for detaljer). Andre levertoksiske legemidler og alkohol bør unngås under behandlingen. 

Bedakvilin kan forlenge QTc-intervallet (se Kontroll og oppfølging). Bedakvilin er ikke anbefalt til pasienter med hjertesvikt, QT-tid korrigert ved Fridericiametoden (QTcF) > 450 ms (bekreftet ved gjentatt elektrokardiogram), personlig anamnese eller familieanamnese med medfødt QT-forlengelse, tidligere eller pågående hypotyreoidisme, tidligere eller pågående bradyarytmi, tidligere Torsade de Pointe eller hypokalemi med mindre fordelene av bedakvilinbehandling oppveier potensiell risiko. Bedakvilin seponeres ved klinisk signifikant ventrikkelarytmi eller QTcF-tid>500 ms. Ved besvimelse skal EKG tas for å avdekke evt QT-forlengelse. 

Hos ungdom mellom 30-40 kg kan eksponeringen av bedakvilin være høyere enn hos voksne. Dette er forbundet med økt risiko for QT-forlengelse eller levertoksisitet. 

Brukes med forsiktighet hos pasienter med sterkt nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance på 30 ml/min) eller terminal nyresvikt. Bedakvilin konsentrasjonen kan bli økt i slike situasjoner.

Svimmelhet har vært rapportert ved behandling, og bør tas hensyn til ved vurdering av pasientens evne til å kjøre bil eller bruke maskiner. 

Interaksjoner

Samtidig bruk av andre legemidler som kan gi QT-forlengelse (klofazimin, delamanid, fluorokinoloner). 

Moderate/sterke CYP3A4-induktorer reduserer bedakvilins plasmakonsentrasjon og kan redusere terapeutisk effekt. Kombinasjonen med CYP3A4-induktorer (efavirenz, etravirin, rifamyciner (rifampicin, rifapentin og rifabutin), karbamazepin, fenytoin, johannesurt) brukt systemisk bør unngås. 

Samtidig bruk med CYP3A4-hemmere har ingen klinisk relevant effekt. 

Se også DMPs interaksjonssøk. 

Kontroll og oppfølging

EKG skal tas før behandlingsstart, ukentlig under innleggelse og senere minst en gang i måneden for å overvåke QTc-intervallet. Kalium, kalsium og magnesium i serum skal måles ved start og korrigeres hvis unormale. Ved påvisning av QT-forlengelse bør det gjennomføres oppfølgende overvåkning av elektrolytter. 

Overvåk symptomer og laboratorietester (ALAT, ASAT, alkalisk fosfatase, bilirubin, eGFR og kreatinin) ved baseline, månedlig under behandling og ved behov (se SPC for detaljer). 

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller noen av hjelpestoffene.

Kilder

Drugbank online: Bedaquiline. [oppdatert 07.08.2024]

SPC 

World Health Organization. WHO guidelines for drug-resistant tuberculosis treatment 2022 update. ISBN: 978-92-4-006312-9 

World Health Organization. WHO key updates to the treatment of drug-resistant tuberculosis 2024. B09123