T8.7 Pulmonal hypertensjon

Publisert: 1.03.2023

Arne Kristian Andreassen

Kort oppsummering

Definisjon: Middeltrykk i pulmonalarterien > 20 mm Hg målt ved høyre hjertekateterisering.
Klassifikasjon: Inndeles i 5 grupper basert på fellestrekk innen patofysiologi, klinisk presentasjon, hemodynamikk og behandling.
Diagnostikk: Anamnese, klinisk mistanke og ekkokardiografi leder oftest til diagnosen. Endelig diagnose etter høyre hjertekateterisering og utredning med henblikk på bakenforliggende årsak.
Legemiddelbehandling: Spesifikke legemidler ved behandling av pulmonal arteriell hypertensjon er endotelinreseptor antagonister, fosfodiesterase 5-hemmere, guanylsyklasestimulator og prostanoider. I noen få tilfeller kan behandling med kalsiumantagonist være aktuelt. Bortsett fra i funksjonsklasse IV gis vanligvis peroral behandling initialt. Ved pulmonal hypertensjon relatert til venstresidig hjertesvikt eller lungesykdom, er behandling av grunnsykdommen viktigst.

Generelt

Pulmonal hypertensjon (PH) har fått økende oppmerksomhet pga. bedre diagnostikk og bedre behandlingsmuligheter. PH er en viktig differensialdiagnose ved utredning av uklare dyspnétilstander.

Definisjoner og klassifikasjon

PH defineres hemodynamisk som et middeltrykk i pulmonalarterien > 20 mm Hg i hvile, målt ved høyre hjertekateterisering. Videre inndeles PH i prekapillær- og postkapillær PH; avhengig av kiletrykket i pulmonalarterien (mål for trykk i venstre atrium); henholdsvis ≤ 15 mm Hg og > 15 mm Hg. Blandingsformer er ikke uvanlig. Utredning og behandling av pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon bør foregå ved spesialiserte avdelinger.

PH inndeles klinisk i 5 grupper (undergrupper ikke anført):

Pulmonal arteriell hypertensjon (PAH)
PH som følge av venstresidig hjertesvikt
PH som følge av lungesykdom og/eller hypoksi
PH som følge av kronisk tromboembolisk sykdom (CTEPH)
PH som følge av uklare og/eller multifaktorielle mekanismer

Hemodynamisk vil gruppe 1, 3 og 4 fremvise prekapillær PH, med postkapillær eller kombinert pre- og postkapillær PH i gruppe 2 (enkelte i 5).

Dette avsnittet vil i hovedsak omfatte gruppe 1, der effekten av spesifikk medikamentell behandling er godt dokumentert. I gruppe 2 og 3 er behandling av grunnsykdommen viktigst, mens behandling med spesifikke midler mot PH ikke er dokumentert.

I gruppe 4 er behandlingen enten kirurgi (trombendarterektomi), intervensjon med ballongdilatasjon av pulmonalarterier, medikamentell (riociguat) eller en kombinasjon av disse. Se f.eks. UpToDate sist oppdatert 24.06.2022 og avsnitt Treatment i DOI: 10.1055/s-0042-1749659.

Symptomer og funn

Ved PAH er symptomene ofte uspesifikke og relatert til høyre ventrikkel svikt som tung pust, tretthet, svakhet, angina, tørrhoste og besvimelse, samt kliniske funn i form av ødemer, forstørret lever, ascites og/eller halsvenestuvning.

Diagnostikk

Klinisk mistanke og ekkokardiografi gir oftest diagnosen. Ved ekkokardiografi får man i de fleste tilfeller et estimat av systolisk trykk i arteria pulmonalis ved å måle peak gradient/hastighet over trikuspidalklaffen ved insuffisiens. Trykkgradienten mellom høyre ventrikkel og høyre atrium tillagt høyre atrietrykk blir da et mål for systolisk trykk i arteria pulmonalis.

Ekkokardiografi gir også informasjon om høyre ventrikkels funksjon, som er vesentlig for vurdering av prognosen. Man får videre vurdert klaffer og venstre ventrikkelfunksjon og kan derved få holdepunkt for om PH er relatert til venstresidig hjertesvikt eller ikke. Utelukkelse av kronisk lungeembolisme med V/Q scintigrafi eller CTA pulmonalis bør alltid utføres ved påvisning av PH hvis prekapillær etiologi mistenkes.

EKG kan vise tegn til høyre ventrikkel hypertrofi og høyre akse. Rtg. thorax viser ofte dilaterte sentrale lungearterier og kan også gi informasjon om underliggende hjerte- eller lungesykdom. Blodprøver med nevrohormonet pro-BNP stiger ved sviktende høyre ventrikkel. Ved differensialdiagnostiske overveielser vil kombinasjonen av normalt EKG og proBNP innen normalområdet peke bort fra en tilstand av PH.

Endelig hemodynamisk diagnose blir gitt etter høyresidig hjertekateterisering. Annen samtidig utredning er oftest påkrevet for påvisning/utelukkelse av bakenforliggende årsak som venstresidig hjertesykdom, lungesykdom, kronisk tromboembolisk sykdom og revmatologisk sykdom (særlig systemisk sklerose).

Det bør gjøres en prognostisk vurdering som basis for behandlingsstrategi og senere (etter 3–6 måneder) vurdering av behandlingseffekt.

Generelle tiltak

Pasienter med PAH frarådes graviditet, pga. svært høy risiko for mor (og barn). Det bør benyttes sikker prevensjon, og østrogenholdige midler bør unngås. Influensavaksine og pneumokokkvaksine for å unngå lungeinfeksjoner. Varsomhet med legemidler som gir perifer vasodilatasjon. Oksygenbehandling bør gis dersom PaO₂ er mindre enn 8 kPa. Røykestopp, vektreduksjon og veiledet, moderat fysisk trening anbefales. Lengre flyreiser kan kreve midlertidig oksygenbehandling. Livslang antikoagulasjon gis ved kronisk tromboembolisk sykdom og ved tromboserisiko.

Legemiddelbehandling

Behandlingen bør startes av leger med erfaring i behandling av pasienter med PH. Ved tegn til høyre ventrikkelsvikt og væskeretensjon bør diuretika gis. De pasientene med PAH som har signifikant trykkfall ved vasoreaktivitetstest (vanligvis inhalasjon av NO eller iloprost) etter gitte kriterier, har god prognose og er kandidater for behandling med kalsiumantagonist. Kalsiumantagonist er kontraindisert hos pasienter i funksjonsklasse IV og ved manglende reversibilitet. Ved postkapillær PH vil medikamentell behandling som gir dilatasjon av prekapillære motstandskar, kunne utløse lungeødem. Spesifikke legemidler ved PAH består av flere ulike grupper:

Endotelin reseptorantagonister (ambrisentan, bosentan og macitentan)
Fosfodiesterase 5-hemmere (sildenafil, tadalafill)
Guanylsyklasestimulator (riociguat)
Prostanoider (epoprostenol, iloprost, treprostinil)

Av disse er samtlige godkjent for bruk i WHO funksjonsklasse II-III, mens intravenøst epoprostenol er det eneste som har klasse 1-anbefaling i funksjonsklasse IV. Epoprostenol er ikke anbefalt som primærbehandling i funksjonsklasse II.

Oftest vil man i funksjonsklasse II-III starte peroral behandling, vanligvis som kombinasjonsbehandling med fosfodiesterase 5-hemmer og endotelin reseptorantgonist. Grad av dokumentasjon av effekt og nivå av anbefaling for de ulike kombinasjoner varierer, og kan finnes i «2022 ESC/ERC Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension». Kombinasjon av riociguat og fosfodiesterase 5-hemmere er kontraindisert. Regelmessig oppfølging med evaluering av behandlingseffekt er nødvendig.

Hos noen pasienter, spesielt i NYHA klasse III og IV, kan det være nødvendig med tre medikamenter. Disse pasientene vil være så syke at vurdering med henblikk på lungetransplantasjon oftest er indisert.

Kalsiumantagonister: er aktuelle hos pasienter som får signifikant trykkfall ved vasoreaktivitetstest i forbindelse med høyresidig hjertekateterisering. Det kreves relativt høye doser: Nifedipin 120–240 mg, diltiazem 240–720 mg eller amlodipin 20 mg. Man må starte med en liten dose og trappe forsiktig opp. Ved negativ reversibilitetstest anbefales spesifikke PAH preparater.
Endotelin reseptorantagonister: Endotelinsystemet er viktig i patogenesen for PAH. Endotelin 1 er en potent vasokonstriktor som også stimulerer til vekst av glatt muskulatur. Det er påvist høye konsentrasjoner av endotelin 1 i lunger hos pasienter med PAH. Det finnes to reseptorer for endotelin, type A og type B. Viktigste bivirkninger er levertoksisitet og perifere ødemer. Midlene er teratogene, og sikker prevensjon må benyttes, også som følge av grunnlidelsen. Man må være oppmerksom på interaksjoner. Det er tre godkjente endotelinreseptorantagonister: Ambrisentan, bosentan og macitentan.
1. Ambrisentan. Selektiv endotelinreseptor A-antagonist. Bivirkninger består i hovedsak av økning i leverenzymer (0,8–3%) og perifere ødemer.
2. Bosentan. Uselektiv endotelinreseptorblokker. Det er en god del problemer med forhøyede leverenzymer, som rammer ca. 10 % av pasientene.
3. Macitentan. Uselektiv endotelin reseptorantagonist. Det nyeste midlet innen gruppen. Har god dokumentasjon av effekt og relativt lite levertoksisitet. Anemi har vært registrert som bivirkning hos ca. 4 % av pasientene.
Fosfodiesterase 5-hemmere og guanyl syklase stimulatorer: Fosfodiesterase 5-hemmere hindrer nedbrytingen av syklisk GMP og gir vasodilatasjon via nitrogenoksyd (NO). Guanyl syklase-stimulatorer gir økt produksjon av cGMP og virker også via NO.
1. Sildenafil har dokumentert effekt både alene og i kombinasjon. Bivirkningene er relatert til vasodilatasjon med hodepine, flushing og neseblødning.
2. Tadalafil . Dette har lengre halveringstid enn sildenafil og kan doseres en gang daglig. Virkning og bivirkninger ligner sildenafil.
3. Riociguat stimulerer guanyl syklase og dermed produksjon av cGMP. Virker også via NO-aksen, men på en annen måte enn de to som er nevnt foran. Synkope er bivirkning (4 % mot 1 % i placebogruppen). Må ikke kombineres med PDE5-hemmere eller nitrater. Eneste middel som er godkjent på indikasjonen kronisk tromboembolisk syndrom.
Prostasyklinanaloger og prostasyklinreseptor-agonister: Prostasyklin produseres av endotelceller og gir potent vasodilatasjon. Det hindrer plateaggregasjon og har cytoprotektiv og antiproliferativ effekt. Produksjon av prostasyklin er nedsatt hos pasienter med PAH.
1. Epoprostenol : Dokumentert effekt ved PAH, også hos de sykeste. Epoprostenol har kort halveringstid og gis som infusjon. Det eneste legemidlet som har klasse 1- anbefaling for pasienter i funksjonsklasse IV. Vanligste bivirkninger er kjevesmerter, diaré, flushing og artralgier.
2. Treprostinil er relativt stabilt og har lengre halveringstid enn epoprostenol. Det administreres som i.v. infusjon eller inhalasjon. I tillegg kan det i motsetning til epoperostenol også gis som s.c. infusjon.
3. Seleksipag er en peroral stimulator av IP prostasyklin-reseptoren. Trappes opp til maksimal tolerert dose over uker. Bivirkninger som ved prostanoider, særlig hodepine, diaré og kvalme; vanligvis forbigående.
Kombinasjonsbehandling: De fleste pasienter med PAH får behandling med mer enn ett legemiddel. Effekt av kombinasjonsbehandling er dokumentert. Behandlingen kan startes sekvensielt eller med to midler samtidig.

Annen behandling

Pasienter i funksjonsklasse IV med takykardi > 110 og blodtrykk < 90 mm Hg bør behandles i intensivavdeling. Legemidler som gir perifer vasodilatasjon bør unngås pga. blodtrykksfall som følge av nedsatt/manglende evne til kompensatorisk økning av hjertets minuttvolum. Behandling med pressor kan være aktuelt. Kateterbasert atrieseptostomi kan være aktuelt hos et fåtall pasienter som palliasjon eller i påvente av transplantasjon.

Lungetransplantasjon

Lungetransplantasjon skal vurderes i følgende tilfeller: Når pasienten er i WHO funksjonsklasse III eller IV, på tross av optimal behandling med tre legemidler, derav i.v. eller s.c. prostasyklinanalog. Videre vurderes transplantasjon ved rask progresjon av sykdommen og ved venookklusiv sykdom. Det vanlige vil være å henvise pasienten til transplantasjonsvurdering når det startes parenteral behandling med prostasyklinanalog, slik at ikke transplantasjonsutredningen startes for sent.

Nettressurser

2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: European Heart Journal, Volume 43, Issue 38, 7 October 2022, Pages 3618–3731, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac237