Generelt

Hypertyreose skyldes for høy nivå av tyreoideahormoner i sirkulasjonen. Prevalensen i vårt land er usikker, men antagelig rundt 1– 2 %. Hypertyreose forekommer i alle aldersgrupper, men er særlig hyppig hos personer mellom 20 og 40 år. Forekomsten er 4–5 ganger større hos kvinner enn hos menn.

1. Autoimmun hypertyreose (Graves’ sykdom eller Basedows sykdom) er vanligste årsaken, og utgjør 70–80 % av tilfellene.

2. Autonome knuter (ca 20 %) i tyreoidea er en annen årsak til hypertyreose. Knutene kan være monofokale, som ved toksisk adenom, eller multifokale – toksisk knutestruma. Autonome knuter er vanligst hos middelaldrende og eldre personer.

3. Tyreoiditter kan gi tyreotoksikose som vanligvis er kortvarig og overgående uten behandling (utgjør 5–10 % av tilfellene). Det gjelder både autoimmune tyreoiditt (Hashimotos tyreoiditt, post partum tyreoiditt), legemiddelutløst tyreoiditt (amiodaron, jod), samt subakutt tyreoiditt. De fleste pasientene vil i etterkant av den toksiske fasen utvikle hypotyreose, og mange vil i etterkant behøve behandling med tyreoideahormon i noen måneder. Dersom pasienten har en underliggende autoimmun tyreoiditt (Hashimotos tyreoiditt), vil hypotyreosen oftest bli varig. Hashitoksikose kan ses i tidlig stadium av autoimmun tyreoiditt. Pasienten kan symptomer på høyt stoffskifte og mye sykdomsfølelse, for situasjonen roer seg og stoffskiftet etter hvert blir lavt. Lithium kan også gi tyreoiditter med hypertyreose.

4. T4-overdosering. Lett overdosering ved substitusjonsbehandling er vanlig og påvises best ved lav TSH-verdi.

5. TSH-indusert hypertyreose pga. en TSH-produserende hypofysetumor er meget sjeldent (< 1 %). Man finner da normal eller lett forhøyet TSH, og lett forhøyde verdier av T4 og T3. Tilsvarende prøvesvar vil man også se ved tyreoidea hormon resistens.

Etiologi

1. Autoimmun hypertyreose skyldes produksjon av TSH-reseptor-stimulerende autoantistoffer (TRAS / TSI) som binder seg til TSH-reseptorene på tyreoidea og stimulerer follikkelcellene til økt hormonproduksjon og celledeling.

2. Toksisk adenom kan skyldes aktiverende mutasjoner i TSH-reseptoren. Den muterte TSH-reseptoren stimulerer follikkelcellene kontinuerlig (konstitutiv aktivering), uavhengig av TSH-binding og TSH nivå.

3. Hypertyreosen ved Hashimotos tyreoiditt og subakutt tyreoiditt forårsakes av hormonutslipp fra destruerte celler.

Symptomer

Vanlige symptomer på hypertyreose er varmeintoleranse, svetting, slapphet, vekttap, irritabilitet, uro, søvnvansker, skjelving, dyspné, hjertebank, menstruasjonsforstyrrelser og alkoholintoleranse. Hos eldre personer kan sykdommen være symptomfattig og domineres av et hovedsymptom som f.eks. vekttap, ødem eller atrieflimmer med eller uten hjertesvikt. Betareseptorblokkere, som mange eldre personer bruker, kan dempe og kamuflere mange av symptomene. 

Hos gravide kan symptomer på høyt stoffskifte være vanskelige å tolke, da de ofte lett forveksles med symptomer som ofte oppstår i graviditeten. Fysiologisk høy HCG tidlig i graviditet kan stimulere tyreoidea og gi en overgående hypertyreose hos den gravide kvinnen. Vanligvis er dette raskt overgående, og krever sjelden behandling HCG-stimuleringen kan gi tolkningsproblem av laboratorieprøvene under graviditet, da gravide fysiologisk ligger lavere i TSH i tidlig graviditet. 

Endokrin øyesykdom - oftalmopati kan opptre i lett grad hos opptil halvparten av pasienter med Graves sykdom. Hos 5–10 % blir øyesykdommen alvorlig, og det er nødvendig med rask henvisning til endokrinolog og øyelege, for medisinsk behandling, som kan stoppe betennelsen i øyehulene. Kvinner rammes hyppigere enn menn (forholdstall 5:1), men eldre menn kan få alvorligere øyesykdom. Problemet er større hos røykere, og pasienten bør alltid anbefales røykestopp. Behandling med radioaktivt jod vil hos >10 % kunne lede til endokrin øyesykdom, spesielt om kontrollen på stoffskiftet også blir for dårlig. Symptom på endokrin øyesykdom kan komme før, samtidig med eller flere år etter Graves sykdom. Endokrin oftalmopati kan også forekomme uten hypertyreose, og ses en sjelden gang også hos pasienter med autoimmun tyreoiditt og hypotyreose. 

Struma finner man hos de fleste med Graves’ hypertyreose. Kjertelen er vanligvis myk i konsistens, men kan iblant være betydelig forstørret. Pasienter med knutestruma eller toksisk adenom har forandringer i kjertelen som oftest finnes palpatorisk. Knuter i tyreoidea bør undersøkes med ultralyd og ev FNAC, for å utelukke malignitet.

Diagnostikk

Diagnosen er vanligvis lett å stille. Lav eller supprimert TSH bekrefter mistanken om høyt stoffskifte. Fritt T4 og fritt T3 kan samtidig være normale, lett forhøyede eller kraftig forhøyede – alt etter alvorlighetsgrad og sykdomsårsak. Høy TRAS (eller TSI) i blodprøven taler for autoimmun hypertyreose og kan påvises hos ca. 95 % av pasienter med Grave`s sykdom. Kontrollmåling av TRAS (eller TSI) brukes under behandlingen for å følge sykdomsaktivitet. Om TRAS er høy ved seponering av tyreostatika har pasienten økt residivrisiko. 

Tyreoidea scintigrafi brukes ved utredning av høyt stoffskifte hos pasient med negativ TRAS (eller TSI), for å skille mellom Graves’ sykdom, toksisk adenom og toksisk knutestruma. Tyreoidea scintigrafi anbefales også ved spørsmål om subakutt tyreoiditt eller jodpåvirkning av kjertelen, og da får man vanligvis lavt opptak i kjertelen. Ved mistanke om autonom restfunksjon i kjertelen, kan tyreoideascintigrafi utføres under pågående tyroksinbehandling, etter stimulerting med syntetisk TSH. Det er sjelden lenger indisert å ta bort tyroksin før tyreoideascintigrafi. Alternativ utredning, som ultralyd tyreoidea, bør velges når pasienten bruker tyroksin. Man får med den undersøkelsen god oversikt over struktur og ev. knuter i kjertelen. 

Ultralyd av tyreoidea, med mulighet til ultralydveiledet FNAC (finnålsaspirasjons cytologi), anbefales som første utredning ved knuter i tyreoidea. 

Tyreoideascintigrafi bare ved spørsmål om autonom knute i kjertelen, om TSH er lav eller supprimert. 

Behandling

Det finnes tre behandlingsalternativer: Legemiddelbehandling, radiojodbehandling og kirurgisk behandling. Ingen av behandlingene helbreder den autoimmune prosessen som forårsaker Grave`s hypertyreose. Ved valg av behandling bør man allikevel ta i betraktning at den immunologiske prosessen ved Graves’ sykdommen kan forsvinne i løpet av 1–3 år, og at 40–50 % av pasientene ikke får residiv av sykdommen. 

Behandlingsvalget bestemmes av sykdommens årsak, legens erfaring og pasientens ønske. Alle behandlingene vil lett kunne gi hypotyreose, under eller etter behandlingen. Pasientens tyreoideafunksjon må derfor følges nøye av behandlende lege. 

1. Legemiddelbehandling med tyreostatika er vanligvis førstevalget hos både barn og voksne med Graves’ sykdom. Behandlingen kan også gis ved residiv, og unntaksvis ved gjentatte residiv. Tyreostatika bør gis som forbehandling før tyreoidektomi og for å få ned stoffskiftet før radiojodbehandling, spesielt om verdiene ligger høyt og pasienten er gammel. Tyreostatika i lavdose kan også gis som langtidsbehandling ved toksisk knutestruma hos eldre personer, og der behandling med radioaktivt jod eller tyreoidektomi ikke anbefales..

   1. Tyreostatika: Karbimazol og propyltiouracil (tioamider) hemmer syntesen av tyreoideahormoner. Propyltiouracil hemmer også omdannelsen av T4 til T3 i perifert vev. Man starter vanligvis med 4 - 6 tabletter/døgn, unntaksvis 9 tabletter/døgn, og reduserer raskt, etter hvert som behandlingen virker (titrerende behandling). 

      Ved blokkerende behandling - også kalt kombinasjonsbehandling - gis tyreostatika i startdose karbimazol 20 - 30 mg/døgn og en vedlikeholdsdose som undertrykker produksjonen av T4 og T3 - vanligvis karbimazol 20 mg/døgn. I tillegg gis pasienten behandling med tyroksin, så Fritt T4 blir liggende i øvre del av referanseområdet (tyroxin 100 – 150 ug/døgn). Blokkerende behandling anbefales til pasienter med endokrin øyesykdom, hvor det er viktig å få stabilt stoffskifte og unngå TSH stigning, som kan gi mer problem med øynene. Kombinasjonsbehandling gis også til Graves' pasienter med høy sykdomsaktivitet, der det er vanskelig å få kontroll på sykdommen. Blokkerende behandling anbefales før tyreoidektomi hos Graves pasient. 

      Behandlingseffekten følges klinisk og laboratoriemessig. I startfasen bør tyreoideafunksjonen kontrolleres med 2 – 4 ukers mellomrom. Best er å følge endringene i Fritt T4 og Fritt T3, og man bør etterstrebe verdier i øvre del av normalområdene under behandlingen. Det er lett å overbehandle med tyreostatika, og da vil pasienten får symptomer på hypotyreose med vektoppgang og allmenne symptomer. Hos disse pasientene kan man med fordel legge til en liten dose thyroxin. 

      Legen og pasienten må være klar over risiko for bivirkninger av tyreostatika, der den mest alvorlige bivirkningen er agranolucytose. 

      Det tar tid før den normale reguleringen av TSH er gjenopprettet. Man bør derfor akseptere supprimert TSH til sykdomsaktiviteten har roet seg (TRAS / TSI nærmer seg normalområdet) 
      

   2. Pasientens stoffskifte må følges regelmessig gjennom hele behandlingen til TRAS (TSI) er normalisert. Når behandlingen avsluttes, bør det gjøres planlagt over noen måneder, så tyreoideakjertelen får tid til å komme i funksjon igjen. Om pasienten har hatt målbar TSH ved siste kontrollene, kan behandlingen avsluttes abrupt.

   3. Adrenerge betareseptorantagonister har rask og god symptomatisk effekt og kan brukes mens stoffskiftet er høyt. En ikke-selektiv betareseptorantagonist bør velges. Propranolol er mest brukt, lav til moderat dose er nok. Når pasientens stoffskifte roer seg, er det viktig å redusere og etter hvert seponere behandlingen.

   4. Jodid i store doser hemmer raskt frigjøringen av T4 og T3 fra kjertelen. Man får rask senkning av tyreoidea funksjonsverdiene, med normalisering i løpet av 10 – 12 dager. Jodid kan brukes som forbehandling ved tyreoidektomi. Virkningen er imidlertid tidsbegrenset og pasienten må opereres før tyreoidea verdiene igjen stiger. Jodid kan også brukes i behandling av tyreotoksisk krise.

2. Radiojodbehandling

   Radiojodbehandling er enkel og rimelig (se Radiojodbehandling av hypertyreose T24.2.2.1), men det kan ta lang tid før tyreoideafunksjonen etterpå er under kontroll. Radioaktivt jod (¹³¹I) tas opp i follikkelcellene der omsetningen er høy. Radioaktiviteten skilles ut via nyrene, og lite rammer andre organ i kroppen. Pga. vanskeligheter med å beregne riktig stråledose og erfaringen med å måtte gi gjentatte doser har man mange steder gått over til å bruke noe høyere radiojoddose enn tidligere, ofte 400–600 MBq peroralt. Denne behandlingen gir effekt i løpet av 16 uker, med etterfølgende behandlingskrevende hypotyreose hos de fleste. Karbimazol må seponeres minst 7 dager før og propyltiouracil må seponeres minst 4 uker førradiojodbehandling kan gis. Det må informeres om strålingsrisikoen rundt selve behandlingen. Forverring av hypertyreose kan ses 1–3 uker etter behandlingen, skyldes lekkasje av hormon fra de stråleskadede folliklene. Behandling med betareseptorantagonist anbefales derfor de første ukene. Hos noen øker kjertelstørrelsen forbigående, og lett ømhet kan oppstå 1–3 uker etter radiojoddosen. Ved hissig hypertyreose kan det være aktuelt å gjenoppta behandling med tyreostatika noen dager etter at radiojod er gitt, med gradvis nedtrapping og seponering i løpet av 6–12 uker, alt etter prøvesvar. 

   Behandling av etterfølgende lavt stoffskifte: Pasienter som er radiojodbehandlet må kontrolleres tett (med 3–4 ukers mellomrom) de første månedene etter behandlingen. Behandling med tyroksin bør starte når fritt T4 er kommet ned under øvre referansgrense, selv om TSH fremdeles er supprimert. Man kan starte direkte med omtrent den tyroksin dosen man tror pasienten vil behøve på sikt (avhengig av kjønn, vekt og alder). Medisinen skal ikke trappes opp langsomt, som man ellers anbefaler ved start av behandling ved primær hypotyreose. 

   I Norge gis radiojodbehandling ved Graves' sykdom oftest til personer over 30–35 år. Pasienter med toksiske adenomer og toksiske knutestrumaer bør behandles med radiojod som førstebehandling, uavhengig av alder, om ikke knutene er så store at de bør fjernes operativt. Det er store materialer som viser at behandling med radiojod ikke øker risiko for kreft.

   Kontraindikasjoner: Graviditet og amming er kontraindikasjoner ved nukleærmedisinsk behandling. Graviditet skal unngås de første 6 månedene etter behandling med radiojod, for å unngå strålevirkning på eggceller i delingsfase. Dette gjelder både kvinner og menn. Stoffskiftet bør også være stabilisert før graviditet, noe som iblant kan føre til at graviditet bør vente ytterligere noen måneder. Radiojodbehandling hos Graves pasient leder ofte til langvarig høy TRAS. Av den grunn diskuteres om radiojodbehandling bør frarådes kvinner som ønsker å bli gravide. Høy TRAS hos mor kan lede til intrauterin eller neonatal hypertyreose hos barnet, pga. fysiologisk overføring av TRAS fra mor til foster. 

   Radiojodbehandling kan forverre endokrin oftalmopati og bør ikke gis til pasienter med aktiv øyesykdom. Glukokortikoidbehandling bør gis profylaktisk om man velger å gi radiojodbehandling til en pasient med lett endokrin oftalmopati. Radiojodbehandling bør også unngås hos pasienter med stor tyreoideakjertel og tegn til høy aktivitet i Graves' sykdommen. 

3. Kirurgisk behandling

   Kirurgisk behandling med total tyreoidektomi, anbefales hos yngre pasienter med stor kjertel og hissig Graves' sykdom og hos pasienter med aktiv endokrin oftalmopati. Total/subtotal tyreoidektomi anbefales også hos pasienter med store strumaer/knutestrumaer med trykkproblemer eller intratorakal beliggenhet. Hos pasienter med tyreoideakreft utføres vanligvis total tyreoidektomi med halsglandeltoalett. Når det er behov for ekstra rask og sikker behandlingseffekt, bør pasienten opereres. Pasient med hypertyreose bør ha et normalt stoffskifte ved operasjonstidspunkt, og det anbefales å bruke tyreostatika i kombinasjon med tyroksin i noen måneder for å få roet ned sykdomsaktiviteten og ha et normalt stoffskifte når pasienten opereres. Tyreostatika seponeres operasjonsdagen og pasienten fortsetter på uforandret eller litt høyere tyroksindose etter operasjon, noe som gjør overgangen til tyroksinbehandlingen etter operasjonen enklere. Tyreoideafunksjonsprøvene må følges månedlig, spesielt de første månedene, til man har funnet den rette tyroksindosen. Noen pasienter bruker mye kalsium de første ukene etter tyreoidektomi. Kalsiumbruk kan redusere opptaket av tyroksin, og gi vanskeligheter med å få innstilt dosen. Ved operasjonstidspunktet bør pasienten være eutyreot: 

   1. Tyreostatika. Ofte velges blokkerende forbehandling med tillegg av tyreoideahormon. Se over.
      

   2. Betareseptorantagonister: Pasienten får en ikke-selektiv betareseptorantagonist før (minst en uke), under og (noen dager) etter operasjonen. Pasienten må overvåkes nøye postoperativt. Behandlingen synes velegnet ved operasjon av mildere former for tyreotoksikose, og pasienten kan da opereres selv om thyreoideafunksjonsprøvene ligger lett for høyt.
      

   3. Jodid: Blokkering av hormonfrisettingen med jod – Lugols joddråper – har vært brukt til behandling av hypertyreose i over 50 år. Jod-jodkalium 5 % løsning kan gis peroralt med startdose 5 dråper (11 mg) × 3. Dosen kan dobles etter noen dager, til symptomene og stoffskiftet er under kontroll. Operasjonsdatum bør være bestemt før behandlingen startes, så pasienten blir operert innen 2 uker, før stoffskiftet igjen stiger. Dersom man ikke får operert, vil de store jodid dosene som pasienten har fått kunne gjøre senere behandling med tyreostatika eller radioaktivt jod inneffektiv. 

   Komplikasjoner ved kirurgisk behandling er recurrensnerveskade (1–2 %) og postoperativ hypoparatyreoidisme (1–2 %). Forbigående heshet og lett hypokalsemi ses hos mange pasienter de første ukene etter tyreoidektomi. Pasientene bør opereres av erfaren tyreoideakirurg. Dette gjelder også barn. 

   Unge kvinner med Graves' sykdom som senere ønsker barn bør med fordel opereres, og på den måten bli ferdig med den immunologiske sykdommen før de blir gravide. Hos unge kvinner som ønsker barn, bør man være tilbakeholden med radiojodbehandling, se over. 

   Hos person som er avhengige av stemmen i sitt yrke, bør nok operasjon unngås.

   Kompliserende tilstander, som kardiopulmonal svikt osv., er relative kontraindikasjoner mot kirurgi. For å unngå postoperativ hypokalsemi bør pasienten ved operasjonstidspunkt ha et bra vitamin D status. Om paratyreoidea kjertel følger med tyreoideavevet som fjernes, vil kirurgen vanligvis implantere kjertelen i muskelvev (sternokleidomastoideus eller underarm). Funksjonen i paratyreoidea gjenopptas vanligvis etter 2–3 måneder. Paratyreoideahormon (PTH) og serum-kalsium bør kontrolleres raskt etter operasjon. Er verdiene da normale, vil hypokalsemi ikke utvikle seg i ettertid. 

Legemiddelomtaler og preparater

L8 Adrenerge betareseptorantagonister

…

…

L17 Paratyreoideahormon (1-84) (rDNA)

L8 Propranolol

…

…

…