Kort oppsummering

• Diagnostikk: ↓ TSH, normal eller ↑ Fritt-T4 og Fritt T3, ta TRAS eller TSI (↑ved Graves’ sykdom). Hvis negativ TRAS/ TSI, bestill tyreoideascintigrafi for å påvise autonome knuter, og ved tvil om det er subakutt eller silent tyreoiditt eller jodpåvirkning av kjertelen. Ved utredning av knuter i tyreoidea anbefales ultralyd av tyreoidea sammen med FNAC (finnålsaspirasjonscytologi).

• Medikamentell behandling: 

  1. Ikke selektiv betareseptorantagonist (f.eks. propanolol) kan gi rask og god symptomatisk effekt frem til pasienten har fått effekt av annen behandling. Behandlingsmål er puls på ca. 70. 

  2. Tyreostatika; karbimazol og propyltiouracil.  

     1. Titrerende behandling: Man starter med relativt høy dose, og reduserer etter hvert som behandlingen virker. Endringene i Fritt T4 og Fritt T3 må følges tett i starten av behandlingen. TSH-normalisering tar tid, hos noen flere måneder, så fritt T4- og fritt T3-nivå brukes for å styre behandlingen initialt, med målverdier i øvre del av normalområdene. Tidlig i forløpet og vednbehov for høy dose tyreostatika følges pasienten med regelmessige blodprøver ca hver 3–4.uke. Prøveintervall tilpasses sykdomsaktiviteten. Målsettingen på sikt er at pasienten skal ha normal TSH, dvs ikke gå med langvarig supprimert TSH. Tyreostatika kan brukes som lavdosebehandling, der man etterstreber å bruke laveste effektive dose som holdersykdommen under kontroll (alltid hos gravide). Det er viktig at man ikke overdoserer slik at pasienten blir hypotyreot. Tyreostatikabehandlingen bør vurderes seponert etter 12–18måneder og dersom TRAS har blitt negativ. 

     2. Blokkerende behandling. Ved blokkerende behandling gis tyreostatika i dose som undertrykker produksjonen av T4 og T3 hos pasienten, og i tillegg gis tyroksin så tyreoideahormonene blir liggende i øvre del av referanseområdet. Dette brukes spesielt ved endokrin oftalmopati eller ved hissig Graves' sykdom med høy eller ved svingende sykdomsaktivitet.

  3. Jodid kan brukes for å få rask kontroll på stoffskiftet, men har forbigående effekt. Det brukes også som forbehandling før tyreoidektomi når tyreostatika ikke kan brukes og i behandling av tyreotoksisk krise. 

Generelt

Hypertyreose, alias tyreotoksikose, høyt stoffskifte, skyldes for høye nivåer av tyreoideahormoner i sirkulasjonen. Prevalensen i vårt land er anslagsvis rundt 1– 2 %. Hypertyreose forekommer i alle aldersgrupper, men er særlig hyppig hos persone mellom 20 og 40 år. Forekomsten er 4–5 ganger høyere hos kvinner enn hos menn.

1. Autoimmun hypertyreose (Graves’ sykdom eller Basedows sykdom) er vanligste årsaken, og utgjør 70–80 % av tilfellene.

2. Autonome knuter i tyreoidea utgjør ca 20 % av tifellene Det kan være en knute; ett toksisk adenom, eller flere knuter; toksisk knutestruma. Autonome knuter er vanligst hos middelaldrende og eldre personer.

3. Tyreoiditter utgjør 5–10% av tilfellene. Hypertyreosen er vanligvis kortvarig og forbigående uten behandling. Det gjelder både subakutt tyreoiditt og post partum tyreoiditt. Pasienten kan ha symptomer på høyt stoffskifte og mye sykdomsfølelse, før situasjonen roer seg og stoffskiftet etterhvert blir lavt. De fleste pasientene vil i etterkant av den hypertyreote fasen utvikle forbigående hypotyreose, og mange behøver da behandling med tyreoideahormon i noen måneder. Dersom pasienten har en underliggende autoimmun tyreoiditt (Hashimotos tyreoiditt), vil hypotyreosen oftest bli varig. Noen legemidler slik som amiodaron, kan pga høyt jodinnhold også forårsake en forbigående tyreoiditt. Den kan være ekstra krevende å behandle fordi pasienten har underliggende hjertesykdom. Lithium kan også gi tyreoiditt med hypertyreose. Immunterapi gir forstyrrelser i tyreoideaprøver hos opptil ca. 1/3 av pasienter. Det fanges opp av rutinemessig prøvetaking. Selv biokjemisk uttalt hypertyreose kan ses, men går vanligvis raskt over uten behandling.

4. T4-overdosering. Lett overdosering ved substitusjonsbehandling er vanlig og påvises best ved lav TSH-verdi.

5. Økt jod-tilførsel via CT-kontrastmidler, inntak av tang og tareprodukter eller bruk av amiodarone som inneholder mye jod. 

6. TSH-indusert hypertyreose pga. en TSH-produserende hypofysetumor er meget sjeldent (< 1 %). Man finner da normal eller lett forhøyet TSH, og lett forhøyde verdier av T4 og T3. Tilsvarende prøvesvar vil man også se ved tyreoidea hormon resistens.

Etiologi

1. Autoimmun hypertyreose skyldes produksjon av TSH-reseptor-stimulerende autoantistoffer (TRAS / TSI) som binder seg til TSH-reseptorene på tyreoidea og stimulerer follikkelcellene til økt hormonproduksjon og celledeling.

2. Toksisk adenom kan skyldes aktiverende mutasjoner i TSH-reseptoren. Den muterte TSH-reseptoren stimulerer follikkelcellene kontinuerlig (konstitutiv aktivering), uavhengig av TSH-binding og TSH nivå.

3. Hypertyreosen ved Hashimotos tyreoiditt og subakutt tyreoiditt forårsakes av hormonutslipp fra destruerte celler.

4. Tilført ekstra jod fører til økt produksjon, ved stor tilførsel blokkerer kjertelen opptaket for å beskytte seg.

Symptomer

Vanlige symptomer på hypertyreose er varmeintoleranse, svetting, høy puls, dyspné, slapphet, muskelsvakhet, vekttap, irritabilitet, uro, søvnvansker, tremor, ødemer, menstruasjonsforstyrrelser og alkoholintoleranse. Hos eldre personer kan sykdommen være symptomfattig og domineres av et hovedsymptom som f.eks. vekttap, ødem eller atrieflimmer med eller uten hjertesvikt. Betareseptorblokkere, som mange eldre personer bruker, kan dempe og kamuflere mange av symptomene.  

Hos gravide kan symptomer på høyt stoffskifte være vanskelige å tolke fordi de lett forveksles med symptomer som ofte oppstår i graviditeten. HCG ligner på TSH så fysiologisk høy HCG tidlig i graviditet kan stimulere tyreoidea og gi en forbigående hypertyreose Dette krever sjelden behandling. HCG-stimuleringen kan gi tolkningsproblem av laboratorieprøvene under graviditet, da gravide fysiologisk ligger lavere i TSH i tidlig graviditet. 

Endokrin øyesykdom - oftalmopati kan opptre i lett grad hos opptil halvparten av pasienter med Graves sykdom. Hos 5–10 % blir øyesykdommen alvorlig, og det er nødvendig med rask henvisning til endokrinolog og øyelege, for medisinsk behandling, som kan stoppe betennelsen i øyehulene. Kvinner rammes hyppigere enn menn (forholdstall 5:1), men eldre menn kan få alvorligere øyesykdom. Problemet er større hos røykere, og pasienten bør alltid anbefales røykestopp. Behandling med radioaktivt jod kan hos >10 % lede til endokrin øyesykdom, spesielt om kontrollen på stoffskiftet i ettertid blir for dårlig og pasienten bli hypotyreot med høy TSH. Symptom på endokrin øyesykdom kan komme før, samtidig med eller flere år etter Graves sykdom. Endokrin oftalmopati kan forekomme uten hypertyreose, og ses en sjelden gang hos pasienter med autoimmun tyreoiditt og hypotyreose. 

Struma finner man hos de fleste med Graves’ hypertyreose. Kjertelen er vanligvis myk i konsistens, men kan iblant være betydelig forstørret. Størrelsen går ofte ned når stoffskiftet norrmaliseres og det går mindre flow til kjertelen. Pasienter med knutestruma eller toksisk adenom har forandringer i kjertelen som ofte finnes palpatorisk. Synlige kuler og palpable knuter i tyreoidea bør undersøkes med ultralyd og ev FNAC, for å utelukke malignitet.

Diagnostikk

Diagnosen er vanligvis lett å stille. Lav eller supprimert TSH bekrefter mistanken om høyt stoffskifte. Fritt T4 og fritt T3 kan samtidig være normale, lett forhøyede eller kraftig forhøyede – alt etter alvorlighetsgrad og sykdomsårsak. Høy TRAS (eller TSI) i blodprøven taler for autoimmun hypertyreose og kan påvises hos ca. 95 % av pasienter med Grave`s sykdom. Kontrollmåling av TRAS (eller TSI) brukes under behandlingen for å følge sykdomsaktivitet. Om TRAS er høy ved seponering av tyreostatika har pasienten økt residivrisiko. 

Tyreoideascintigrafi brukes ved utredning av høyt stoffskifte hos pasient med negativ TRAS (eller TSI), for å skille mellom Graves’ sykdom, toksisk adenom og toksisk knutestruma. Tyreoidea scintigrafi kan avklare hvis det er usikkerhet om det er subakutt tyreoiditt eller jodpåvirkning av kjertelen. Da ser man vanligvis lavtopptak i kjertelen. .  

Tyreoideascintigrafi med spørsmål om autonom knute i kjertelen gjøres bare hvisTSH er lav eller supprimert.  

Ultralyd av tyreoidea, med mulighet til ultralydveiledet FNAC (finnålsaspirasjons cytologi), anbefales som første utredning ved knuter i tyreoidea. 

Behandling

Behandlingen avhenger av årsaken til hypertyreosen. 

Graves hypertyreose

Det finnes tre behandlingsalternativer: Legemiddelbehandling, radiojodbehandling og kirurgisk behandling. Ingen av behandlingene helbreder den autoimmune prosessen som forårsaker Grave`s hypertyreose. Ved valg av behandling bør man ta med i betraktningen at den immunologiske prosessen ved Graves’ sykdommen kan forsvinne i løpet av 1–3 år, og at 40–50 % av pasientene ikke får residiv av sykdommen. 

Behandlingsvalget bestemmes av pasientens alder, hvor hissig sykdommen er, graviditetsplanklegging, legens erfaring og pasientens ønske. Alle behandlingene vil kunne gi hypotyreose, under eller etter behandlingen. Pasientens tyreoideafunksjon må derfor følges nøye av behandlende lege. 

1. Legemiddelbehandling med tyreostatika er vanligvis førstevalget hos både barn og voksne med Graves’ sykdom. Behandlingen kan også gis ved residiv, og unntaksvis ved gjentatte residiv. Tyreostatika bør gis som forbehandling før tyreoidektomi og for å få ned stoffskiftet før radiojodbehandling, spesielt om verdiene ligger høyt og pasienten er gammel. Tyreostatika i lavdose kan også gis som langtidsbehandling ved toksisk knutestruma hos eldre personer.

   1. Tyreostatika: Karbimazol og propyltiouracil (tioamider) hemmer syntesen av tyreoideahormoner. Propyltiouracil hemmer også omdannelsen av T4 til T3 i perifert vev. Man starter vanligvis med 4 - 6 tabletter/døgn, unntaksvis 9 tabletter/døgn, og reduserer raskt, etter hvert som stoffskiftehormonene normaliseres (titrerende behandling). 

      Ved blokkerende behandling - også kalt kombinasjonsbehandling - gis tyreostatika i startdose karbimazol 20 - 30 mg/døgn og en vedlikeholdsdose som undertrykker produksjonen av T4 og T3 - vanligvis karbimazol 20 mg/døgn. I tillegg gis pasienten behandling med tyroksin, så Fritt T4 blir liggende i øvre del av referanseområdet (tyroksin 100 – 150 ug/døgn). Blokkerende behandling anbefales til pasienter med endokrin øyesykdom, hvor det er viktig å få stabilt stoffskifte og unngå TSH stigning, fordi det kan gi mer problem med øynene. Kombinasjonsbehandling gis også til Graves' pasienter med høy sykdomsaktivitet, der det er vanskelig å få kontroll på sykdommen. Blokkerende behandling brukes også før tyreoidektomi hos Graves pasienter. 

      Behandlingseffekten følges klinisk og laboratoriemessig. I startfasen bør tyreoideafunksjonen kontrolleres med 2 – 4 ukers mellomrom. Best er å følge endringene i Fritt T4 og Fritt T3, og man bør etterstrebe verdier i øvre del av normalområdene under behandlingen. Det er lett å overbehandle med tyreostatika, og da vil pasienten får symptomer på hypotyreose med vektoppgang og allmennsymptomer. Hvis FT4 blir svært lav for å normalisere FT3, kan en liten dose tyroksin legges til i samråd med spesialist.

      Alle pasientene må advares om den alvorlige bivirkningen agranulocytose. Ved symptomer som fe-ber, sår hals, blåmerker, blødninger, munnsår og ubehag må pasienten stoppe å ta medisinen og opp-søke legehjelp omgående å få tatt blodprøve. Agranulocytosen opptrer oftest i starten av behand-lingen, men kan også komme senere.

      Det kan ta tid (flere måneder) før den normale reguleringen av TSH er gjenopprettet. Man må derfor akseptere supprimert TSH til sykdomsaktiviteten har roet seg. Derfor styres behandlingen initialt etter FT3 og FT4 som skal raskt ned til normalnivået. Målet på sikt er normalisering av TSH. Prøvene må følges hyppig i starten og ved behov for høy dose tyreostatika anslagsvis hver 3.-4. uke. Prøveintervallene kan deretter tilpasses sykdommsaktiviteten.

      Tyreostatika bør vurderes seponert etter 12-18 mnd hvis TRAS/TSI er negativ.

   2. Adrenerge betareseptorantagonister har rask og god symptomatisk effekt på hjertebank og skjelving og kan brukes mens stoffskiftet er høyt. En ikke-selektiv betareseptorantagonist bør velges. Propranolol er mest brukt, lav til moderat dose er nok. Når pasientens stoffskifte roer seg, er det viktig å redusere og etter hvert seponere behandlingen.

   3. Jodid i store doser hemmer raskt frigjøringen av T4 og T3 fra kjertelen. Man får rask senkning av tyreoidea funksjonsverdiene, med normalisering i løpet av 10 – 12 dager. Jodid kan brukes som forbehandling ved tyreoidektomi. Virkningen er imidlertid tidsbegrenset og pasienten må opereres før tyreoidea verdiene igjen stiger. Jodid kan også brukes i behandling av tyreotoksisk krise.

2. Radiojodbehandling

   Radiojodbehandling er enkel og rimelig (se Radiojodbehandling av hypertyreose T24.2.2.1), men det kan ta lang tid før tyreoideafunksjonen etterpå er under kontroll. Radioaktivt jod (131I) tas opp i follikkelcellene der omsetningen er høy. Radioaktiviteten skilles ut via nyrene, og lite rammer andre organer. 

   Pga. vanskeligheter med å beregne riktig stråledose og erfaringen med å måtte gi gjentatte doser har man mange steder gått over til å bruke noe høyere radiojoddose enn tidligere, ofte 400–600 MBq peroralt. Denne behandlingen gir effekt i løpet av 16 uker, med etterfølgende behandlingskrevende hypotyreose hos de fleste. Det er litt ulike lokale prosedyrer om hvor lenge før radiojod tyreostatika må seponeres. Men karbimazol og propyltiouracil må seponeres minst 3-7 dager før radiojodterapi, noen anbefaler lengre opphold så følg lokal prosedyre. Det må informeres om strålingsrisikoen rundt selve behandlingen. Forverring av hypertyreose som kan ses 1–3 uker etter behandlingen. Det skyldes lekkasje av hormon fra de stråleskadede folliklene. Behandling med betareseptorantagonist anbefales derfor de første ukene. Hos noen øker kjertelstørrelsen forbigående, og lett ømhet kan oppstå 1–3 uker etter radiojoddosen. Ved hissig hypertyreose kan det være aktuelt å gjenoppta behandling med tyreostatika noen dager etter at radiojod er gitt, med gradvis nedtrapping og seponering i løpet av 6–12 uker, alt etter prøvesvar. 

   Behandling av etterfølgende lavt stoffskifte: Pasienter som er radiojodbehandlet må kontrolleres tett (med 3–4 ukers mellomrom) de første månedene etter behandlingen. Behandling med tyroksin bør starte når frittT4 er kommet ned under øvre referansgrense, selv om TSH fremdeles er supprimert hos pasienter med Graves hypertyreose. Man kan starte direkte med omtrent den tyroksin dosen man tror pasienten vil behøve på sikt (avhengig av kjønn, vekt og alder). Medisinen skal ikke trappes opp langsomt, som man ellers anbefaler ved start av behandling ved primær hypotyreose.

   I Norge gis radiojodbehandling ved Graves' sykdom oftest til personer over 30–35 år. 

   Kontraindikasjoner: Graviditet og amming er kontraindikasjoner ved nukleærmedisinsk behandling. Graviditet skal unngås de første 6 månedene etter behandling med radiojod, for å unngå strålevirkning på eggceller i delingsfase. Dette gjelder både kvinner og menn. Stoffskiftet bør også være stabilisert før graviditet, noe som iblant kan føre til at graviditet bør vente ytterligere noen måneder. Radiojodbehandling hos Graves pasient leder ofte til langvarig høy TRAS. Av den grunn diskuteres om radiojodbehandling bør frarådes kvinner som ønsker å bli gravide. Høy TRAS hos mor kan lede til intrauterin eller neonatal hypertyreose hos barnet, pga. fysiologisk overføring av TRAS fra mor til foster. 

   Radiojodbehandling kan forverre endokrin oftalmopati og bør ikke gis til pasienter med aktiv øyesykdom. Glukokortikoidbehandling bør gis profylaktisk dersom man velger å gi radiojodbehandling til en pasient med lett endokrin oftalmopati. 

   Radiojodbehandling bør også unngås hos pasienter med stor tyreoideakjertel og tegn til høy aktivitet i Graves' sykdommen. 

3. Kirurgisk behandling

   Kirurgisk behandling med total tyreoidektomi, anbefales hos yngre pasienter med stor kjertel og hissig Graves' sykdom og hos pasienter med aktiv endokrin oftalmopati. Når det er behov for ekstra rask og sikker behandlingseffekt, bør pasienten opereres. Pasient med hypertyreose bør ha et normalt stoffskifte ved operasjonstidspunkt., og det anbefales å få roet ned sykdomsaktiviteten i noen måneder slik at kjertelen er mindre og har mindre sirkulasjon. Tyreostatika seponeres operasjonsdagen og pasienten starter opp med tyroksin. Tyreoideafunksjonsprøvene må følges månedlig, spesielt de første månedene, til man har funnet den rette tyroksindosen. Noen pasienter bruker mye kalsium de første ukene etter tyreoidektomi. Kalsiumbruk kan redusere opptaket av tyroksin, og gi vanskeligheter med å få innstilt dosen.  

   1. Tyreostatika. Ofte velges blokkerende forbehandling med tillegg av tyreoideahormon. Se over.
      

   2. Betareseptorantagonister: Pasienten får en ikke-selektiv betareseptorantagonist før (minst en uke), under og (noen dager) etter operasjonen. Pasienten må overvåkes nøye postoperativt. Behandlingen synes velegnet ved operasjon av mildere former for tyreotoksikose, og pasienten kan da opereres selv om thyreoideafunksjonsprøvene ligger lett for høyt.
      

   3. Jodid: Blokkering av hormonfrisettingen med jod – Lugols løsning Kaliumjodidløsning – har vært brukt til behandling av hypertyreose i over 50 år. Kaliumjodidløsningen lages av sykehusapotek og doseres 3 ganger daglig. Doseringen avhenger av styrken på dråpene. Dosen kan dobles etter noen dager, til symptomene og stoffskiftet er under kontroll. Operasjonsdato må være bestemt før behandlingen startes, så pasienten blir operert innen 2 uker, før stoffskiftet igjen stiger. Dersom man ikke får operert, vil de store jodid dosene som pasienten har fått kunne gjøre senere behandling med tyreostatika eller radioaktivt jod ineffektiv. 

   Komplikasjoner ved kirurgisk behandling er recurrensnerveskade (1–2 %) og postoperativ hypoparatyreoidisme (1–2 %). Forbigående heshet og lett hypokalsemi ses hos mange pasienter de første ukene etter tyreoidektomi. 

   Unge kvinner med Graves' sykdom som senere ønsker barn bør med fordel opereres, og på den måten bli ferdig med den immunologiske sykdommen før de blir gravide. Hos unge kvinner som ønsker barn, bør man være tilbakeholden med radiojodbehandling, se over. 

   Kompliserende tilstander, som kardiopulmonal svikt osv., er relative kontraindikasjoner mot kirurgi. For å unngå postoperativ hypokalsemi bør pasienten ved operasjonstidspunkt ha et bra vitamin D status. Om paratyreoidea kjertel følger med tyreoideavevet som fjernes, vil kirurgen vanligvis implantere kjertelen i muskelvev (sternokleidomastoideus eller underarm). Funksjonen i paratyreoidea gjenopptas vanligvis etter 2–3 måneder. Paratyreoideahormon (PTH) og serum-kalsium bør kontrolleres raskt etter operasjon. Er verdiene da normale, vil hypokalsemi ikke utvikle seg i ettertid. 

Behandling av knutesykdom

Det er ikke forventet at de går i remisjon. Det starter ofte som subklinisk hypertyreose som utvikler seg gradvis. Siden også subklinisk hypertyreose er assosiert med økt risiko for atrieflimmer, andre kardiovaskulære endepunkter og osteoporose, kan man vurdere å behandle pasienter over 65 år når TSH er helt suprimert. 

Radiojod er førstebehandling av toksiske adenomer og toksiske knutestrumaer, uavhengig av alder, om ikke knutene er så store at de bør fjernes operativt. Det er store materialer som viser at behandling med radiojod ikke øker risiko for kreft. Radiojod har de samme kontroindikasjonene som beskrevet ved ved Graves. Se over. Eldre skrøplige pasienten kan behandles med tyreostatika.  

Total/subtotal tyreoidektomi anbefales hos pasienter med store strumaer/knutestrumaer med trykkproblemer eller intratorakal beliggenhet.