Egenskaper

Klassifisering Kimært (mus/humant IgG1) monoklonalt antistoff rettet mot tight junction-proteinet CLDN18.2.

Virkningsmekanisme Zolbetuksimab binder seg selektivt til cellelinjer transfektert med CLDN18.2 eller de som endogent uttrykker CLDN18.2. Dette induserer celledrap via antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) og komplementavhengig cytotoksisitet (CDC). Cytostatika kan øke CLDN18.2-ekspresjon og dermed forsterke effekten.

Farmakokinetikk

Absorpsjon Etter i.v. administrering viste zolbetuksimab doseproporsjonal farmakokinetikk ved doser fra 33-1000 mg/m². Ved administrering ved 800/600 mg/m² hver 3. uke ble steady state nådd etter 24 uker med en gjennomsnittlig C_maks og AUC_tau på hhv. 453 (82) µg/ml og 4125 (1169) dag × µg/ml, basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser. 

Ved administrering ved 800/400 mg​/​m² hver 2. uke forventes steady state å bli nådd etter 22 uker med en gjennomsnittlig C_maks og AUC_tau på hhv. 359 (68) µg/ml og 2758 (779) dag × µg​/​ml, basert på farmakokinetisk populasjonsanalyse. 

Fordeling Estimert gjennomsnittlig Vd ved steady state var 5,5 liter. 

Halveringstid 7,6-15,2 dager. Clearance avtok over tid, med en maks. reduksjon fra baselineverdier på 57,6%, noe som ga en gjennomsnittlig clearance ved steady state på 0,0117 L​/​time. 

Metabolisme Katabolisme til små peptider og aminosyrer forventes.

Indikasjoner

I kombinasjon med fluoropyrimidin- og platinaholdig kjemoterapi, til førstelinjebehandling av voksne med lokalavansert inoperabel eller metastatisk HER2-negativ adenokarsinom i ventrikkel eller gastroøsofageal overgang (GEJ), hvor tumor er CLDN18.2-positive.

Dosering og administrasjon

Spesialistoppgave, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC) for zolbetuksimab.

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Utstyr for håndtering av overfølsomhetsreaksjoner og​/​eller anafylaktiske reaksjoner skal være tilgjengelig.

Valg av pasienter CLDN18.2-positivitet definert som ≥75 % av tumorcellene med moderat til sterk membranøs farging ved immunhistokjemi. CE-merket IVD med tilsvarende tiltenkt formål. Hvis CE-merket IVD ikke er tilgjengelig, bør alternativ validert test benyttes.

Før administrering Ved kvalme og​/​eller oppkast før administrering, bør symptomene avta til grad ≤1 før 1. infusjon gis. Før hver infusjon skal pasienten premedisineres med en kombinasjon av antiemetika (f.eks. NK1- og 5-HT3-antagonist, samt andre legemidler som indisert). Dette er viktig for behandling av kvalme og oppkast for å forhindre tidlig behandlingsseponering. Premedisinering med systemiske kortikosteroider iht. lokale behandlingsretningslinjer kan også vurderes, spesielt før 1. infusjon.

For anbefalt dose, behandlingsvarighet, doseendringer og spesielle populasjoner, se oppdatert preparatomtale.

Tilberedning​/​Håndtering For rekonstituering og fortynning, se pakningsvedlegg. Skal ikke blandes med andre legemidler pga. manglende uforlikelighetsstudier.

Administrering Gis som i.v. infusjon over minimum 2 timer. Skal ikke gis som i.v. støt- eller bolusinjeksjon. Skal ikke gis samtidig med andre legemidler gjennom samme infusjonsslange. Hvis zolbetuksimab og fluoropyrimidin- og platinaholdig kjemoterapi administreres samme dag, må zolbetuksimab administreres først. For å minimere potensielle bivirkninger startes hver infusjon med en lavere hastighet i 30-60 minutter, og økes gradvis iht. toleranse i løpet av infusjonen, se tabell 3 i SPC for utdypende.

Overdosering

Se G12. 

Behandling Nøye overvåkning for bivirkninger, støttende behandling gis etter behov.

Interaksjoner

Se DMP interaksjonssøk for zolbetuksimab.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffene.

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene var kvalme (77,2 %), oppkast (66,9 %), redusert appetitt (42 %), nøytropeni (30,7 %), redusert nøytrofiltall (28,4 %), redusert vekt (21,9 %), feber (17,4 %), hypoalbuminemi (17,1 %), perifert ødem (13,9 %), hypertensjon (9 %), dyspepsi 7,8 %), frysninger (5,2 %), økt spyttsekresjon (3,8 %), infusjonsrelatert reaksjon (3,2 %) og legemiddeloverfølsomhet (1,6 %). 

Alvorlige bivirkninger oppsto hos 45 % av pasientene behandlet med zolbetuksimab. De vanligste alvorlige bivirkningene var oppkast (6,8 %), kvalme (4,9 %), og redusert appetitt (1,9 %).

Tjue prosent av pasientene seponerte zolbetuksimab permanent på grunn av bivirkninger. De vanligste bivirkningene som førte til seponering av dosen, var oppkast (3,8 %) og kvalme (3,3 %). 

Bivirkninger som førte til doseavbrudd eller midlertidig behandlingspause forekom hos 60,9 % av pasientene. De vanligste bivirkningene som førte til doseavbrudd, var oppkast (26,6 %), kvalme (25,5 %), nøytropeni (9,8 %), redusert nøytrofiltall (5,9 %), hypertensjon (3,2 %), frysninger (2,2 %), infusjonsrelaterte reaksjoner (1,6 %), redusert appetitt (1,6 %) og dyspepsi (1,1 %). 

For utdypende, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC) for zolbetuksimab.

Advarsler og forsiktighetsregler

Overfølsomhetsreaksjoner: Reaksjoner inkl. anafylaksi og legemiddeloverfølsomhet er observert ved behandling med zolbetuksimab i kombinasjon med fluoropyrimidin- og platinaholdig kjemoterapi. Pasienten skal overvåkes under og i minst 2 timer etter infusjon (lengre ved klinisk behov) for symptomer forenlig med anafylaksi (urtikaria, hoste, hvesing, laryngeal tetthet/stemmeforandring). Reaksjoner håndteres iht. dosejusteringer anbefalt i tabell 2 under Dosering.

Infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR): IRR er sett under kliniske studier med zolbetuksimab i kombinasjon med fluoropyrimidin og platinaholdig kjemoterapi. Pasienten skal overvåkes for tegn og symptomer på IRR inkl. kvalme, oppkast, magesmerter, økt spyttsekresjon, feber, brystubehag, frysninger, ryggsmerter, hoste og hypertensjon. Disse tegnene og symptomene er vanligvis reversible når infusjonen avbrytes. IRR skal behandles iht. doseendringer som anbefalt i tabell 2 under Dosering.

Kvalme og oppkast: Kvalme og oppkast er de hyppigst observerte og klinisk viktigste gastrointestinale bivirkningene ved behandling med zolbetuksimab. Premedikasjon med antiemetika anbefales før hver infusjon for å redusere risiko for uttalte symptomer, væsketap, elektrolyttforstyrrelser og tidlig behandlingsseponering (se Dosering). Før behandlingsoppstart bør individuell risiko for gastrointestinal toksisitet vurderes, inkludert tidligere behandlingsrelaterte plager, ernæringsstatus og komorbiditet. 

Pasienten skal overvåkes nøye under og etter infusjon, med særlig fokus på hydreringsstatus og kliniske tegn til dehydrering. Ved behov behandles symptomene med standard støttetiltak, inkludert antiemetika og væskebehandling. Ved uttalte eller vedvarende symptomer kan midlertidig infusjonsavbrudd, reduksjon av infusjonshastighet eller dosejustering være nødvendig i henhold til anbefalte doseendringer (se Dosering og SPC tabell 2). 

Proaktiv og konsekvent håndtering av kvalme og oppkast er viktig for å sikre adekvat behandlingseksponering for både zolbetuksimab og samtidig kjemoterapi. Tidlig intervensjon og god symptomkontroll kan redusere risiko for komplikasjoner og bidra til at behandlingen kan gjennomføres som planlagt.

Pasienter som ble ekskludert fra kliniske studier: Pasienter med fullstendig​/​delvis pylorusobstruksjon, positiv test for hiv-infeksjon eller kjent aktiv hepatitt B- eller C-infeksjon, signifikant kardiovaskulær sykdom eller tidligere CNS-metastaser ble ekskludert fra kliniske studier. 

Hjelpestoffer: Inneholder 1,05 mg polysorbat 80 pr. hetteglass, som kan gi allergiske reaksjoner. Inneholder ikke natrium, men natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) infusjonsvæske brukes til fortynning, og dette bør tas i betraktning. 

Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen​/​ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

For utdypende, se DMP for oppdatert preparatomtale (SPC).

Graviditet, amming

Graviditet Ingen data på bruk hos gravide. Ingen bivirkninger ble sett i en reproduksjons- og utviklingsstudie på dyr med i.v. administrering av zolbetuksimab til drektige mus under organogenese. Skal kun gis til gravide dersom nytte anses å oppveie potensiell risiko. Som et forsiktighetstiltak skal fertile kvinner rådes til å bruke sikker prevensjon under behandling. 

Amming Ingen data om overgang i morsmelk, effekt på barn som ammes, eller effekt på melkeproduksjon. Da antistoffer kan utskilles i morsmelk, og pga. potensialet for alvorlige bivirkninger hos barn som ammes, anbefales ikke amming under behandling. 

Fertilitet Ingen humane data.

Informasjon til pasienten

Prevensjon, bivirkninger, interaksjoner, advarsler og forsiktighetsregler, samt bilkjøring og bruk av maskiner.

Metodevurdering

Zolbetuksimab

Kilder

DMP for oppdatert preparatomtale (SPC) for zolbetuksimab.