Egenskaper

Antistoff-legemiddelkonjugat (ADC) målrettet mot nektin-4, et adhesjonsprotein som blant annet finnes på overflaten av uroteliale kreftceller. 

Virkningsmekanisme 

Enfortumabvedotin består av et fullt humant IgG1-kappa antistoff som er konjugert til det mikrotubuliforstyrrende midlet MMAE (monometylauristatin E) via en proteasespaltbar maleimidokaproyl-valin-citrullinkobling («linker»). Ikke-kliniske data tyder på at antitumoraktiviteten skyldes binding av ADC til nektin-4-uttrykkende celler, internalisering av ADC-nektin-4-komplekset og frigjøring av MMAE via proteolytisk spalting. Frigjøring av MMAE forstyrrer mikrotubulinettverket i cellen, noe som fører til cellesyklusarrest og apoptotisk celledød. MMAE som frigjøres fra celler som har tatt opp enfortumabvedotin, kan også diffundere inn i nærliggende celler med lavt uttrykk av nektin-4, og dermed forårsake cytotoksisk celledød i disse cellene (såkalt «bystander effekt»).

Farmakokinetikk

Se SPC for detaljer.

Halveringstid: 3,6 dager (ADC) og 2,6 dager (MMAE).

Metabolisme En liten fraksjon av MMAE som frigjøres fra enfortumabvedotin metaboliseres. In vitro-data tyder på at metabolismen av MMAE primært skjer via CYP3A4-oksidasjon.

Utskillelse MMAE utskilles primært i feces, med en mindre andel i urin. Etter en enkeltdose av en annen ADC som inneholdt MMAE, ble ca. 24% av totalt administrert MMAE gjenfunnet i feces og urin som uendret MMAE, over en periode på 1 uke. Mesteparten av gjenfunnet MMAE ble utskilt i feces (72%). En lignende utskillelsesprofil forventes for MMAE etter administrering av enfortumabvedotin.

Indikasjoner

• I kombinasjon med pembrolizumab som førstelinjebehandling av voksne med ikke-resekterbar eller metastatisk urotelial kreft som er kvalifisert for platinabasert kjemoterapi. 

• Som monoterapi til behandling av voksne med lokalavansert eller metastatisk uro-telial kreft som tidligere har fått platinabasert kjemoterapi og en programmert celledødprotein-1- eller programmert celledødligand-1-hemmer.

Dosering og administrasjon

Spesialistoppgave. Se SPC.

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen.

I kombinasjon med pembrolizumab Anbefalt dose er 1,25 mg/kg (opptil maks. 125 mg for pasienter ≥100 kg) gitt som i.v. infusjon over 30 minutter på dag 1 og 8 av hver 3-ukers (21-dagers) syklus, inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Som monoterapi Anbefalt dose er 1,25 mg/kg (opptil maks. 125 mg for pasienter ≥100 kg) gitt som i.v. infusjon over 30 minutter på dag 1, 8 og 15 av en 28-dagers syklus, inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Anbefalte dosereduksjoner ved bivirkninger, nedsatt nyre og/eller leverfunksjon og doseendring generelt: Spesialistoppgave. Se SPC.

Overdosering

Se G12. 

Interaksjoner

Se DMP interaksjonssøk og SPC.

Formelle studier av interaksjon mellom enfortumabvedotin og andre legemidler har ikke blitt utført. Samtidig administrering av enfortumabvedotin og legemidler (substrater) som metaboliseres av CYP3A4 har ingen klinisk relevant risiko for å indusere farmakokinetiske interaksjoner (se SPC pkt. 5.2).

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i SPC pkt. 6.1.

Bivirkninger

For utdypende, se SPC.

Svært vanlige: Anemi, hypotyreose, diaré, kvalme, oppkast, asteni, alopesi, kløe, makulopapuløst utslett, tørr hud, utslett, dysgeusi (endret smakssans), perifer sensorisk nevropati, hyperglykemi, redusert appetitt, redusert vekt, økt ALAT, økt ASAT og tørre øyne.

De vanligste alvorlige bivirkningene ved monoterapi (≥ 2 %): Diaré (2,1 %) og hyperglykemi (2,1 %), mens de vanligste alvorlige bivirkningene ved kombinasjonsterapi med pembrolizumab (≥ 2 %) er diaré (3 %) og pneumonitt (2,3 %).

Advarsler og forsiktighetsregler

Se SPC.

Hudreaksjoner, pneumonitt/interstitiell lungesykdom (ILD), hyperglykemi, alvorlige infeksjoner, perifer nevropati, øyesykdommer, ekstravasering ifm. infusjon og embryoføtal toksisitet.

Graviditet, amming

Kvinner som kan bli gravide / prevensjon hos kvinner og menn: Ikke anbefalt under graviditet og hos fertile kvinner som ikke bruker sikker prevensjon. Det anbefales at fertile kvinner tar en graviditetstest innen 7 dager før igangsetting av behandling. Fertile kvinner må rådes til å bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 6 måneder etter behandlingsslutt. Menn som behandles anbefales å unngå å få barn under behandlingen og i inntil 4 måneder etter siste dose.

Graviditet: Har gitt fosterskade i dyrestudier. Enfortumabvedotin ga redusert antall levedyktige fostre, redusert kullstørrelse og økt antall tidlige resorpsjoner hos hunnrotter.

Amming Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for barn som ammes kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre under behandling og i minst 6 måneder etter siste dose.

Fertilitet Ingen humane data. Administrering av gjentatte doser hos rotter ga testikulær toksisitet som kan endre fertiliteten hos hanner. MMAE har vist å ha aneugene egenskaper. Menn som behandles anbefales derfor å få fryst ned og lagret sæd før behandling.

Informasjon til pasienten

Prevensjon, bivirkninger, testikulær toksisitet, advarsler og forsiktighetsregler.

Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

Metodevurdering

Enfortumab vedotin (Padcev).

Kilder

Padcev SPC.