Egenskaper

Humant IgG1-kappa-antistoff konjugert til monometylauristatin E (MMAE).

Virkningsmekanisme 

Antistoff-legemiddel-konjugat (ADC) rettet mot vevsfaktor (tissue factor, TF). TF er et celleoverflateprotein som uttrykkes i forhøyede nivåer på en rekke solide tumorer sammenlignet med normalt vev. Et mikrotubuliforstyrrende middel (MMAE) er koblet til antistoffet. 

Tisotumabvedotin binder seg til TF-uttrykkende tumorceller og ADC-TF-komplekset internaliseres. MMAE frigjøres intracellulært via proteolytisk spalting, hvoretter MMAE forstyrrer mikrotubuli-nettverket i celler som deler seg aktivt. Dette fører til cellesyklusstopp og apoptose.

Farmakokinetikk

Se SPC for detaljer.

Halveringstid Median terminal halveringstid for tisotumabvedotin er rundt 4 dager, og terminal halveringstid for MMAE er rundt 2,6 dager.

Metabolisme Kataboliseringen av tisotumabvedotin har ikke blitt studert hos mennesker, men det forventes at det kataboliseres til små peptider, aminosyrer, ukonjugert MMAE og ukonjugerte MMAE-relaterte metabolitter. Tisotumabvedotin frigjør MMAE via proteolytisk spalting, og MMAE metaboliseres primært av CYP3A4 in vitro. In vivo-data fra dyr og mennesker tyder på at bare en liten del av MMAE som frigjøres fra tisotumabvedotin, blir metabolisert. Nivåene av MMAE-metabolitter har ikke blitt målt i plasma hos mennesker.

Utskillelse Ikke fullstendig kartlagt. Etter en enkeltdose av en annen ADC som inneholder MMAE, ble 17 % av den totale mengden MMAE som ble administrert, gjenfunnet i avføring, 6 % i urin, i løpet av en periode på én uke, hovedsakelig som uendret legemiddel. En lignende utskillelsesprofil for MMAE er forventet.

Indikasjoner

Tilbakevendende eller metastaserende livmorhalskreft med sykdomsprogresjon ved eller etter systemisk behandling.

Dosering og administrasjon

Spesialistoppgave. Se SPC.

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Skal kun administreres under tilsyn av kvalifisert helsepersonell med erfaring innen kreftbehandling. 

Anbefalte dose er 2 mg/kg (opptil maksimalt 200 mg for pasienter ≥ 100 kg) hver 3. uke inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Før hver infusjon skal behandlende helsepersonell sjekke pasientens øyne. Dette inkluderer å kontrollere at øyebevegelser er normale, og å spørre om eventuelle okulære tegn eller symptomer. Pasienten skal henvises til øyelege for eventuelle okulære tegn eller symptomer (se SPC pkt. 4.4).

Doseendring: Spesialistoppgave. Se spesielt SPC pkt 4.2 og 4.4 - anbefalinger for å redusere risikoen for okulære bivirkninger.

Overdosering

Se G12. 

Interaksjoner

Se SPC.

Det er ikke utført formelle interaksjonsstudier med tisotumabvedotin.

CYP3A4-hemmere, -substrater og -induktorer.

Bivirkninger

Se SPC.

De vanligste bivirkningene (≥ 25 %) var perifer nevropati (39 %), kvalme (37 %), epistaksis (33 %), konjunktivitt (32 %), alopesi (31 %), anemi (27 %) og diaré (25 %).

Alvorlige (grad ≥ 3) bivirkninger forekom hos 56 % av pasientene. De vanligste alvorlige bivirkningene (≥ 2 %) var anemi (10 %), perifer nevropati (6 %), fatigue (5 %), magesmerter (3 %), nøytropeni (3 %), oppkast (2 %), asteni (2 %) og diaré (2 %). 

Alvorlige bivirkninger forekom hos 37 % av pasientene. De vanligste alvorlige bivirkningene (≥ 2%) var magesmerter (2 %), forstoppelse (2 %), feber (2 %), perifer nevropati (2 %) og oppkast (2 %). Dødelige bivirkninger forekom hos 2 % av pasientene. 

Bivirkninger som førte til seponering av behandlingen, forekom hos 15 % av pasientene som fikk tisotumabvedotin. De vanligste bivirkningene som førte til seponering av behandlingen (≥ 2 %), var perifer nevropati (7 %), konjunktivitt (2 %) og keratitt (2 %).

Bivirkninger som førte til doseavbrudd, forekom hos 37 % av pasientene. De vanligste bivirkningene som førte til doseavbrudd (≥ 2 %), var konjunktivitt (6 %), perifer nevropati (6 %) og keratitt (3 %). 

Bivirkninger som førte til dosereduksjon, forekom hos 25 % av pasientene. De vanligste bivirkningene som førte til dosereduksjon (≥ 2 %), var perifer nevropati (6 %), konjunktivitt (5 %) og keratitt (3 %).

Advarsler og forsiktighetsregler

Se SPC.

Okulære bivirkninger, perifer nevropati, alvorlige kutane bivirkninger og embryoføtal toksisitet.

Graviditet, amming

Kvinner som kan bli gravide / prevensjon hos kvinner og menn: Graviditetsstatusen til kvinner som kan bli gravide, skal fastslås før oppstart av Tivdak-behandling. Kvinner som kan bli gravide, skal rådes til å bruke sikker prevensjon under behandling og i minst 2 måneder etter avsluttet behandling. Menn med fertile kvinnelige partnere må rådes til å bruke sikker prevensjon under behandlingen og i minst 4 måneder etter den siste Tivdak-dosen.

Graviditet: Det finnes ingen tilgjengelige data på bruk av tisotumabvedotin hos gravide kvinner. Basert på virkningsmekanismen og funn fra dyrestudier kan tisotumabvedotin forårsake embryoføtale skader når det administreres til en gravid kvinne, inkludert embryoføtal toksisitet og strukturelle misdannelser (se SPC pkt. 5.3). Tisotumabvedotin skal ikke brukes under graviditet med mindre kvinnens kliniske tilstand krever behandling med tisotumabvedotin.

Amming Det er ukjent om tisotumabvedotin blir skilt ut i morsmelk hos mennesker. Risiko for barn som ammes, kan ikke utelukkes. Amming skal avsluttes under behandlingen og i minst 3 uker etter siste dose.

Fertilitet Basert på funn fra dyrestudier kan tisotumabvedotin svekke fertiliteten hos menn og kvinner (se SPC pkt. 5.3).

Informasjon til pasienten

Prevensjon. Bivirkninger.

Bilkjøring og bruk av maskiner:  Tisotumabvedotin har moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. På grunn av potensielle bivirkninger som okulære reaksjoner og perifer nevropati (se SPC pkt. 4.4 og 4.8), bør pasienter rådes til å være forsiktig når de skal kjøre bil og bruke maskiner, frem til de er sikre på at Tivdak ikke har negativ påvirkning på dem. Pasientens kliniske status bør tas i betraktning når man vurderer pasientens evne til å utføre oppgaver som krever dømmekraft, motoriske eller kognitive ferdigheter.

Metodevurdering

Tisotumabvedotin/Tivdak ikke metodevurdert 07.05.2025.

Kilder

Tivdak SPC.