Egenskaper

Vorasidenib er en peroral hemmer av mutert IDH1 og IDH2. IDH1 og IDH2 er metabolske enzymer i sitronsyresyklus som normalt katalyserer omdannelsen av isocitrat til α-ketoglutarat (α-KG). Onkogene mutasjoner fører til dannelse av 2-hydroksyglutarat (2-HG) i stedet for α-KG. Opphopning av 2-HG medfører epigenetiske forandringer som blant annet påvirker cellulær differensiering. Vorasidenib hemmer selektivt de muterte enzymene og reduserer dermed nivåene av 2-HG, noe som kan motvirke epigenetisk dysregulering og bremse tumorvekst.

Farmakokinetikk

Absorpsjon Etter 1 dose: T_maks 2 timer, Cmax 75,4 ng/ml og AUC 2860 time × ng​/​ml. Ved steady state: C_maks 133 ng/ml og AUC 1988 time × ng​/​ml. Absorpsjon antas å være moderat til høy. Akkumuleringsratioer var ca. 3,8 for C_maks og 4,4 for AUC. Steady state plasmanivå ble oppnådd etter 2-3 uker med dosering 1 gang daglig. Fettrikt måltid øker C_maks og AUC hhv. 3,1 og 1,4 ganger. Fettfattig måltid økte C_maks og AUC hhv. 2,3 og 1,4 ganger. 

Proteinbinding Vorasidenib 97% og AGI-69460 87%. 

Fordeling Vd: 3930 liter. 

Halveringstid Terminal t1/2: 238 timer. Effektiv t_1/2: 63,2 timer. 

Metabolisme Primært via CYP1A2. AGI-69460 er en nedstrøms aktiv metabolitt. 

Utskillelse 85% i feces, 4,5% i urin.

Indikasjoner

Voksne og ungdom ≥12 år: Som monoterapi for behandling av hovedsakelig ikke-forsterkende (predominantly non-enhancing) grad 2 astrocytom eller oligodendrogliom med IDH1 R132- eller IDH2 R172-mutasjon hos pasienter som veier ≥40 kg og som kun har hatt kirurgiske inngrep og ikke har umiddelbart behov for radioterapi eller kjemoterapi.

Dosering og administrasjon

Spesialistoppgave. 

Før behandlingsstart må pasienten ha bekreftet IDH1 R132- eller IDH2 R172-mutasjon vha. en CE-merket IVD beregnet for dette formålet. Hvis slik test ikke er tilgjengelig, kan en annen validert test brukes.

Voksne (inkl. eldre) og ungdom ≥12 år Anbefalt dose er 40 mg 1 gang daglig til pasienter ≥40 kg. Ingen doseanbefalinger kan gis til pasienter <40 kg, pga. manglende kliniske data. Behandlingen skal fortsettes så lenge det sees klinisk nytte eller til behandlingen ikke lenger tolereres. 

Forholdsregler før administrering og overvåkning: Se Forsiktighetsregler.

Dosejustering ved bivirkninger, glemt/forsinket dose eller oppkast og spesielle pasientgrupper, se oppdatert preparatomtale.

For utdypende, se DMP legemiddelsøk for oppdatert preparatomtale.

Interaksjoner

Se DMP Interaksjonssøk for vorasidenib for oppdatert preparatomtale.

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene, inkludert unormale laboratorieverdier, var forhøyet ALAT (59,3%), forhøyet ASAT (45,5%), forhøyet GGT (37,7%), fatigue (36,5 %) og diaré (24,6 %). 

De vanligste bivirkningene av grad ≥ 3 var forhøyet ALAT (9,6 %), forhøyet ASAT (4,2 %) og forhøyet GGT (3,0 %). Det oppsto alvorlige bivirkninger i form av forhøyet ALAT hos 0,6 %. 

Permanent seponering grunnet grad ≥ 3 forhøyet ALAT ble rapportert hos 3,0 % av pasientene, og doseavbrudd på grunn av bivirkninger oppsto hos 18,6 %. De vanligste bivirkningene som krevde avbrudd i dosering, var økt ALAT (14,4 %) og økt ASAT (6,0 %). Dosereduksjon på grunn av bivirkninger oppsto hos 9,6 % av pasientene. Den vanligste bivirkningen som krevde dosereduksjon, var økt ALAT (7,8 %).

For utdypende, se DMP legemiddelsøk vorasidenib for oppdatert preparatomtale pkt 4.8.

Graviditet, amming

Graviditet: Ingen​/​begrensede data på bruk hos gravide. Dyrestudier har vist embryoføtal utviklingstoksisitet. Skal ikke brukes under graviditet eller hos fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Kvinner i fertil alder og menn med kvinnelige partnere som kan bli gravide skal rådføres om den mulige faren for fosteret og bruke effektiv prevensjon under og i minst 2 måneder etter behandling. Det skal benyttes barriereprevensjon som sekundært prevensjonsmiddel. Graviditetstesting anbefales hos fertile kvinner før behandlingsstart. 

Amming: Skal opphøre under behandling og i minst 2 måneder etter siste dose. 

Fertilitet: Ingen humane data. Funn på reproduksjonsorganer er sett under toksisitetsstudier med gjentatt eksponering hos hunn- og hanndyr. Klinisk relevans er ukjent. Mannlige og kvinnelige pasienter som planlegger å få barn skal rådes til å få reproduktiv rådgivning, og menn bør få rådgivning om nedfrysing av sæd før behandlingsstart.

For utdypende, se DMP legemiddelsøk sotorasib for oppdatert preparatomtale.

Forsiktighetsregler

Forholdsregler før administrering og overvåkning: Fullstendige blodplatetellinger og blodverdier, leverfunksjonsprøver inkl. ALAT, ASAT, GGT og totalbilirubin, skal vurderes før behandlingsoppstart, hver 2. uke de første 2 månedene, og deretter 1 gang månedlig de første 2 behandlingsårene. Deretter som klinisk indisert. Enkelte pasienter kan kreve hyppigere og kontinuerlig overvåkning. Ved forhøyede ALAT- eller ASAT-verdier ≤3 × ULN bør ukentlig overvåkning vurderes. Hold tilbake, reduser dosen eller seponer behandlingen permanent basert på alvorlighetsgraden av forhøyede leverenzymer. Levertoksisitet: Økte leverenzymer, inkl. ALAT og ASAT >3 × ULN, med økt totalbilirubin >2 × ULN er sett.

Risiko for karsinogenitet: Kan ikke utelukkes. 

Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. tablett, og er så godt som natriumfritt. 

Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen​/​ubetydelig påvirkning.

For utdypende, se DMP legemiddelsøk vorasidenib  for oppdatert preparatomtale.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. 

Overdosering

Symptomer Sannsynligvis forverring av bivirkningene.

Behandling Nøye overvåkning og riktig støttebehandling.

Kontroll og oppfølging

Spesialistoppgave.

Se DMP legemiddelsøk vorasidenib for oppdatert preparatomtale.

Informasjon til pasient

Prevensjon, bivirkninger, interaksjoner og forsiktighetsregler inkl bilkjøring. 

Metodevurdering

Se Nye Metoder, vorasidenib.

Kilder

DMP legemiddelsøk vorasidenib for oppdatert preparatomtale.