Egenskaper

Enzymet K-Ras er en GTPase som hydrolyserer GTP til GDP. K-Ras bundet til GTP får cellene til å vokse og dele seg, mens bundet til GDP er K-Ras inaktivt og signalene stopper. 

Mutasjoner i KRAS (genet som koder for K-Ras-proteinet) forekommer hyppig ved kreft, og en av de vanligste medfører den såkalte G12C, hvor aminosyren glysin er byttet med cystein i posisjon 12 i K-Ras. Dette medfører en endring i proteinstrukturen, slik at balansen mellom GDP- (inaktiv) og GTP-bundet (aktiv) form vippes i retning aktiv form, og dermed fungerer proteinet som en «på-knapp» for celledeling. 

Denne mutasjonen (KRAS p.G12C) er spesielt hyppig i lungekreft (ca 15 % av adenokarsinomene), men forekommer også i pankreas-, tykktarm- og andre kreftformer. 

Sotorasib er en selektiv K-Ras G12C-hemmer som binder kovalent og irreversibel til cysteinet i K-Ras G12C, slik at proteinet låses i en GDP-bundet, inaktiv form. 

Inaktivering av K-Ras G12C blokkerer tumorcellenes signalering, overlevelse, hemmer cellevekst og fremmer apoptose selektivt i tumorer som inneholder K-Ras G12C. 

Farmakokinetikk

Absorpsjon T_maks ca. 1-2 timer. 

Steady state Innen 22 dager.

Halveringstid 5 timer.

Metabolisme CYP2C8, CYP3A4 og CYP3A5. 

Utskillelse Ca. 74% i feces og 6% i urin.

Indikasjoner

Monoterapi til voksne med avansert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med KRAS G12C-mutasjon og progresjon etter minst 1 tidligere linje med systemisk behandling.

Det pågår flere studier med bruk av sotorasib ved andre former for KRAS G12C-positive kreftformer, bla. kolorektalkreft og pancreaskreft.

Dosering og administrasjon

Spesialistoppgave. Før oppstart skal KRAS G12C-mutasjon i tumor bekreftes ved bruk av validert test.

Anbefalt dose er 960 mg sotorasib (åtte tabletter på 120 mg eller fire tabletter på 240 mg) én gang daglig, på samme tidspunkt hver dag. Behandling bør fortsette så lenge pasienten ikke viser tegn på sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Dosejusteringer Inntil 2 dosereduksjoner anbefales for håndtering av bivirkninger. Behandling skal seponeres hvis en bivirkning ikke kan håndteres etter 2 dosereduksjoner og pasienten ikke kan tolerere minimumsdose på 240 mg 1 gang daglig. 

For anbefalte dosejusteringer ved hepatotoksisitet, interstitiell lungesykdom (ILD)​/​pneumonitt, vedvarende kvalme, oppkast eller diaré til tross for støttebehandling (inkl. antiemetika eller behandling mot diaré), toksisitet relatert til andre legemidler, se tabell 2 i SPC.

For utdypende, se DMP legemiddelsøk sotorasib for oppdatert preparatomtale.

Interaksjoner

Omfattende. Se derfor DMP Interaksjonssøk for sotorasib og DMP legemiddelsøk sotorasib for oppdatert preparatomtale.

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene: Diaré (36,6 %), kvalme (24,7 %), fatigue (19,1 %), oppkast (16,1 %), artralgi (15,3 %) og redusert appetitt (15,1 %). 

De vanligste alvorlige (grad ≥ 3) bivirkningene var diaré (6,9 %), økt ALAT (5,9 %) 9 og økt ASAT (4,6 %). 

De mest vanlige bivirkningene som førte til permanent seponering av behandlingen, var økt ALAT (1,5 %) og økt ASAT (1,1 %) og legemiddelindusert leverskade (DILI) (1 %). 

De vanligste bivirkningene som førte til doseendringer var diaré (11,4 %), økt ALAT, (5,9 %), økt ASAT (5,7 %), kvalme (3,8 %), økt ALP (2,4 %) og oppkast (2 %).

Levertoksisitet oppstår hyppigere ved kort intervall (< 3 måneder) mellom avsluttet immunterapi og oppstart sotorasib. 

For utdypende, se DMP legemiddelsøk sotorasib for oppdatert preparatomtale.

Graviditet, amming

Graviditet: Ingen data fra bruk hos gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Anbefales ikke under graviditet eller til fertile kvinner som ikke bruker prevensjon. Fertile kvinner skal rådes til å ikke bli gravide under behandlingen og skal bruke en svært sikker prevensjonsmetode under behandlingen og i minst 7 dager etter siste dose. Preparatet kan redusere effekten av hormonbaserte prevensjonsmidler. Kvinner som bruker hormonbaserte prevensjonsmidler bør derfor i tillegg bruke en barrieremetode.

Amming: Ukjent om sotorasib​/​metabolitter utskilles i morsmelk. Risiko for nyfødte​/​spedbarn kan ikke utelukkes. Skal ikke brukes under amming.

Fertilitet: Ingen kliniske data.

For utdypende, se DMP legemiddelsøk sotorasib for oppdatert preparatomtale.

Forsiktighetsregler

Hepatotoksisitet: Kan gi legemiddelindusert leverskade og hepatitt. Er forbundet med forbigående økning av ALAT, ASAT, ALP og totalbilirubin. Uavhengig av tiden som er gått fra tidligere immunterapi kan leverfunksjonen bedres eller normaliseres ved behandlingsstopp og behandling med kortikosteroider. Leverfunksjon skal overvåkes (ALAT, ASAT, ALP og totalbilirubin) før oppstart, hver 3. uke i de første 3 behandlingsmånedene, deretter 1 gang i måneden eller iht. klinisk vurdering, med hyppigere testing hos pasienter med nylig avsluttet immunterapi og hos pasienter med alvorlige hepatotoksiske hendelser. Basert på alvorlighetsgraden av laboratorieavvik skal behandling avbrytes inntil bedring til ≤3 × ULN eller ≤3 × baseline (hvis baseline er unormal), og behandling med kortikosteroider vurderes og dosen skal enten endres eller behandling seponeres permanent.

ILD​/​pneumonitt: Kan forårsake ILD/pneumonitt som kan være dødelig. Oppstår hyppigere hos pasienter som tidligere har gjennomgått immunterapi eller strålebehandling mot toraks. Nylig (≤3 måneder) immunterapi før oppstart med sotorasib kan anses som en risikofaktor for ILD/pneumonitt. Pasienten skal overvåkes mht. nye eller forverrede lungesymptomer som kan tyde på ILD/pneumonitt (f.eks. dyspné, hoste, feber). Behandling skal avbrytes omgående ved mistanke om ILD/pneumonitt, og skal seponeres permanent hvis ingen andre årsaker til ILD/pneumonitt kan identifiseres.

Nedsatt leverfunksjon: Klinisk sikkerhet og effekt ved bruk av ulike dosenivåer ved moderat og sterkt nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh B og C) mangler. Ingen doseanbefaling kan gis, se Dosering.

Hjelpestoffer: Inneholder laktose og bør ikke brukes ved galaktoseintoleranse, total laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon. Inneholder <1 mmol (23 mg) natrium pr. tablett, og er så godt som natriumfritt. 

Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen​/​ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.

For utdypende, se DMP legemiddelsøk sotorasib for oppdatert preparatomtale.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. 

Overdosering

Symptomer Begrenset erfaring, men forventes å være en økning i hyppigheten og alvorlighetsgraden av typiske bivirkninger, spesielt de som er relatert til lever, lunger og gastrointestinaltraktus.

Behandling Symptomatisk og støttetiltak iverksettes etter behov. Det finnes ingen spesifikk motgift.

Kontroll og oppfølging

Spesialistoppgave.

For utdypende, se DMP legemiddelsøk sotorasib for oppdatert preparatomtale.

Informasjon til pasient

Prevensjon, bivirkninger, interaksjoner og forsiktighetsregler inkl bilkjøring. 

Metodevurdering

Se Nye Metoder, sotorasib (Lumykras ^®).

Kilder

DMP legemiddelsøk sotorasib for oppdatert preparatomtale.