Egenskaper

Virkningsmekanisme: Potent, selektiv hemmer av B-celle-lymfom (BCL)-2, et antiapoptotisk protein. Overekspresjon av BCL 2 er vist i KLL-celler hvor det medierer tumorcelleoverlevelse og er forbundet med kjemoterapiresistens. Venetoklaks binder seg direkte til BH3-bindingssetet på BCL-2, fortrenger og frigjør proapoptotiske proteiner som inneholder BH3, som BIM, og initierer permeabilisering av mitokondriell yttermembran (MOMP), kaspaseaktivering og programmert celledød.

Farmakokinetikk

Absorpsjon: T_max: 5‑8 timer. Proteinbinding: I stor grad; ubunden fraksjon i plasma <0,01. Gjennomsnittlig blod/plasma-ratio: 0,57. Fordeling: Tilsynelatende Vd: 256-321 liter. Halveringstid: Terminal eliminasjons t1/2 ca. 26 timer. Metabolisme: Hovedsakelig via CYP3A4. Utskillelse: Etter 9 dager er >99,9% av dosen gjenfunnet i feces (20,8% uendret) og <0,1% i urin.

Indikasjoner

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL): I kombinasjon med obinutuzumab til behandling av voksne med tidligere ubehandlet KLL. I kombinasjon med rituksimab til behandling av KLL hos voksne som har fått minst én tidligere behandling. Som monoterapi til behandling av KLL med 17p-delesjon eller TP53-mutasjon hos voksne, der behandling med hemmer av B-cellereseptor-signalvei er ansett som uegnet eller har sviktet. Som monoterapi til behandling av KLL i fravær av 17p-delesjon eller TP53-mutasjon hos voksne, der behandling med både kjemoimmunterapi og hemmer av B-cellereseptor-signalvei har sviktet.

Akutt myelogen leukemi (AML): I kombinasjon med et hypometylerende legemiddel (HMA) til behandling av voksne med nylig diagnostisert AML som er uegnet for intensiv kjemoterapi.

Dosering og administrasjon

Spesialistoppgave, se SPC.

Startdosen er 20 mg 1 gang daglig i 7 dager. Dosen skal økes gradvis over 5 uker, opp til daglig dose på 400 mg iht. dosetitreringsplan. Dosen økes gradvis for å redusere tumormasse og risikoen for tumorlysesyndrom.

Overdosering

Se G12 

Bivirkninger

Svært vanlige (≥1/10): Blod/lymfe: Nøytropeni, anemi, lymfopeni. Gastrointestinale: Diaré, oppkast, kvalme, forstoppelse. Infeksiøse: Pneumoni, øvre luftveisinfeksjon. Stoffskifte/ernæring: Hyperfosfatemi, hyperkalemi, hypokalsemi. Øvrige: Fatigue. 

Vanlige (≥1/100 til <1/10): Blod/lymfe: Febril nøytropeni. Infeksiøse: Sepsis, urinveisinfeksjon. Stoffskifte/ernæring: Tumorlysesyndrom (TLS), hyperurikemi. Undersøkelser: Økt blodkreatinin. Bivirkningene kan forekomme av alle grader, men frekvensen av grad ≥3 for hyperfosfatemi, øvre luftveisinfeksjon, diaré, oppkast, kvalme og fatigue er rapportert som vanlige (≥1/100 til <1/10), mens hyperurikemi, forstoppelse og økt kreatinin i blodet er rapportert som mindre vanlige (≥ 1/1000 til < 1/100).

Interaksjoner

For utfyllende informasjon fra Legemiddelverket om relevante interaksjoner, se L01XX52 

Metaboliseres hovedsakelig via CYP3A, se Kontraindikasjoner og Dosering. Bruk av moderate og sterke CYP3A-induktorer bør unngås, og alternativ behandling med mindre CYP3A-induksjon bør vurderes. Bruk av P-gp- og BCRP-hemmere bør unngås ved oppstart og under dosetitrering. P-gp- og BCRP-substrater med smalt terapeutisk vindu bør unngås, og ev. gis med forsiktighet. Perorale P-gp- eller BCRP-substrater som er følsomme for hemming i mage-tarmkanalen bør hovedsakelig gis atskilt. Samtidig bruk av gallesyrekompleksdannere anbefales ikke, da dette kan redusere venetoklaksabsorpsjonen. Dersom en gallesyrekompleksdanner skal gis, bør respektive preparatomtale følges, og venetoklaks tas minst 4-6 timer etter kompleksdanneren. INR bør monitoreres nøye hos pasienter som får warfarin. Ved bruk av statin, bør statinrelatert toksisitet overvåkes nøye.

Graviditet, amming

Graviditet: Ikke tilstrekkelige humane data. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksiske effekter. Anbefales ikke under graviditet. Fertile kvinner skal bruke svært sikker prevensjon under og i 30 dager etter behandling. Kvinner som bruker hormonelle prevensjonsmidler må bruke en barrieremetode i tillegg, da det er ukjent om effekten av hormonelle prevensjonsmidler reduseres. 

Amming: Overgang i morsmelk er ukjent. Risiko for diende barn kan ikke utelukkes. Amming skal opphøre under behandling. 

Fertilitet: Ingen humane data. Basert på dyrestudier kan mannlig fertilitet reduseres, og veiledning om oppbevaring av sperm bør vurderes.

Forsiktighetsregler

TLS, inkl. fatale hendelser, har forekommet hos pasienter med tidligere behandlet KLL med høy tumormasse når de ble behandlet med venetoklaks, se forebygging av TLS i avsnittet Dosering. Dosering bør avbrytes om nødvendig. Mer intensive tiltak (i.v. hydrering, hyppig monitorering, sykehusinnleggelse) bør benyttes etterhvert som generell risiko øker, se for øvrig SPC. Nøytropeni: Grad ≥3 er rapportert. Fullstendig blodtelling skal utføres gjennom hele behandlingsperioden. Doseavbrudd eller -reduksjon er anbefalt ved alvorlig nøytropeni. Alvorlige infeksjoner, inkl. hendelser med sepsis med dødelig utfall, er rapportert. Støttetiltak bør vurderes, inkl. antimikrobielle midler ved ev. tegn på infeksjon. Immunisering: Sikkerhet og effekt av immunisering med levende svekkede vaksiner under eller etter venetoklaksbehandling er ikke undersøkt. Levende vaksiner bør ikke gis under eller etter behandling inntil gjenoppretting av B-celler. Bilkjøring og bruk av maskiner: Ingen eller ubetydelig påvirkning. Fatigue er rapportert, og bør tas hensyn til.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Samtidig bruk av sterke CYP3A4-hemmere ved oppstart og under dosetitrering. Samtidig bruk av preparater som inneholder johannesurt (prikkperikum).

Informasjon til pasient

Prevensjon, bivirkninger. 

Metodevurdering

Nye metoder: Venetoklaks

1. Indikasjon I: Venetoklaks (Venclyxto) Behandling av kronisk lymfatisk leukemi (KLL)  

2. Indikasjon II: Venetoklax (Venclyxto) Kombinasjon med rituksimab til behandling av voksne pasienter med kronisk lymfatisk leukemi som tidligere har mottatt minst én behandling, der tidligere behandling ikke har vært behandling med signalveishemmer.

3. Indikasjon III: Venetoklaks (Venclyxto) - Indikasjon III Bro til allogen stamcelletransplantasjon for pasienter med kronisk lymfatisk leukemi. Indikasjon IV: Venetoklaks (Venclyxto)

4. Indikasjon IV: Venetoklaks (Venclyxto) - Indikasjon IV Kombinasjon med rituksimab til behandling av kronisk lymfatisk leukemi hos pasienter som har mottatt minst en tidligere behandling (også der tidligere behandling har vært behandling med signalveishemmere)  

5. Indikasjon V: Venetoklaks (Venclyxto) - Indikasjon V Kombinasjon med obinutuzumab til behandling av voksne pasienter med tidligere ubehandlet kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

6. Indikasjon VI: Venetoklaks (Venclyxto) - Indikasjon VI Blod-, beinmargs- og lymfekreft. Kombinasjon med hypometylerende agens (HMA) eller lavdose cytarabin (LDAC) til behandling av voksne pasienter med nydiagnostisert akutt myeloid leukemi (AML) som er uegnet for intensiv kjemoterapi   

Kilder

Venetoklaks L2 Venetoklaks