Generelt

Vev med hurtig proliferasjon er spesielt sårbare for virkningen av konvensjonelle kreftlegemidler, såkalte cytostatika. Dette gjelder spesielt beinmarg, gastrointestinalepitel, testis og hårfollikler. Derfor er infeksjoner, kvalme og brekninger, håravfall og redusert fertilitet nokså vanlige bivirkninger ved cytostatikabehandling. I tillegg kommer spesifikk organtoksisitet som kan være helt forskjellige mellom de ulike virkestoffene. De vanligste bivirkningene for hver legemiddelgruppe eller hvert enkelt virkestoff er angitt i legemiddelomtalene i L2.

Fatigue

Fatigue er en av de vanligste seneffektene etter kurativ kreftbehandling uavhengig av diagnose. Pasientene opplever symptomer i form av uttalt trøtthet, slitenhet, mangel på energi, ofte også nedsatt konsentrasjonsevne og hukommelse, samt økt søvnbehov.

Gastrointestinale bivirkninger

Kvalme og brekninger oppleves av mange pasienter som den største påkjenningen ved kreftbehandlingen. Uten forebyggende tiltak kan et intenst ubehag med kvalme melde seg nokså umiddelbart under behandlingen og i noen tilfeller vare i mange dager etter behandlingen. Effekten er ofte doseavhengig. Varianter av platinum-forbindelser og antrasykliner er blant de mest emetogene cytostatika. Kvalmen og brekningene utløses av et komplisert samspill mellom perifere og sentrale mekanismer som aktiverer brekningssenteret i bunnen av 4. hjerneventrikkel hvor afferente signaler omsettes til efferente nerveimpulser. Både serotonin og neurokinin er viktige mediatorer. Derfor er serotonin- og neurokininantagonister effektive i kvalmebehandlingen. Betingede reflekser, angst og smerter kan bidra til å forsterke kvalmen, slik at en avslappet og trygg atmosfære er er viktig ved siden av en adekvat kvalmeprofylakse, se T2.1.7 T2 Profylakse og behandling av kvalme og brekninger og T21.1.2.1 ….

Flere cytostatika kan gi toksiske slimhinnereaksjoner med stomatitt, glossitt og øsofagitt som gir svelgsmerter og problemer med fødeinntak som sammen med anoreksien kan svekke ernærings- og allmenntilstanden. God pleie er viktig (se T2.1.7 og T21.1.2.4 …). Diaré er vanlig ved høydosebehandling og tyrosinkinasehemmere (TKI)-behandling. Vinkaalkaloidene er nevrotoksiske og kan redusere tarmperistaltikken, som igjen kan føre til obstipasjon og kolikk, i sjeldne tilfeller også paralytisk ileus.

Beinmarg

Beinmargstoksisitet eller myelotoksisitet kan føre til fatale infeksjoner og er ofte en behandlingsbegrensende faktor. De fleste cytostatika påvirker benmargen, men graden av myelosuppresjon er doseavhengig. Ved intensiv kjemoterapi som for eksempel ved akutt levkemi, er det helt avgjørende å indusere en kraftig myelosuppresjon for at behandlingen skal virke. Eksempler på kreftlegemidler som ikke gir myelosuppresjon er monoklonale antistoffer og proteinkinasehemmere. 

Eldre pasienter, pasienter som har fått strålebehandling mot større beinmargsområder, pasienter med tumorinfiltrasjon i beinmargen, og pasienter som får intensiv kjemoterapi, er mest utsatt for alvorlig myelosuppresjon. Som regel er beinmargshemmingen trilineær, hvilket medfører både nøytropeni, trombocytopeni og anemi. Transfusjoner kan korrigere både anemi og trombocytopeni, men ikke nøytropeni. Ved nøytropeni (nøytrofile granulocytter < 0.5 x 10⁹/L) er infeksjonsforsvaret svekket i en slik grad at det er økt risiko for alvorlig infeksjon. Når nivået av nøytrofile granulocytter i perifert blod er på det laveste (nadir) er risikoen også størst. I de fleste tilfellene inntrer nadir 10–12 dager etter behandling. 

Granulocytt kolonistimulerende faktor (G-CSF) i form av filgrastim/pegfilgrastim kan benyttes til å forkorte nøytropenifasen etter kjemoterapi og dermed redusere infeksjonsrisikoen. Dette gjelder først og fremst regimer som er særlig beinmargstoksiske. Pasienter som har fått nøytropen feber uten G-CSF vekstfaktorstøtte, bør ha G-CSF ved påfølgende kurer.

Infeksjoner

Infeksjoner er en relativt vanlig komplikasjon til intensiv kjemoterapi. Praktisk talt alle typer infeksjoner kan forekomme. Hyppigst er infeksjoner i lunger og urinveier, samt sepsis, med eller uten oppvekst av bakterier i blodkultur. Bakterielle infeksjoner er dominerende, men også mer opportunistiske infeksjoner med bl.a. cytomegalovirus, pneumocystis jiroveci og ulike typer soppinfeksjoner forekommer. Alle pasienter som får beinmargshemmende kjemoterapi, blir instruert i å oppsøke sykehuset dersom de har feber > 38.3° (rektal temperatur) mellom kurene. Ved ankomst i sykehuset skal pasientene undersøkes omgående med tanke på nøytropen feber og sepsis. Intravenøs sepsisbehandling startes på mistanke etter at relevante prøver er tatt. Skulle det vise seg at pasienten er immunkompetent og har negative blodkulturer kan behandlingen avsluttes der og da. 

Hår og hud

Total alopeci (tap av hodehår og kroppshår) er nokså vanlig etter kombinasjonskjemoterapi, særlig der syklofosfamid, vinkristin, cisplatin, taksaner eller doksorubicin inngår. Hårveksten regenererer gjerne 1-3 måneder etter fullført behandling. Flere typer hudforandringer kan forekomme. Bleomycin og paklitaksel er særlig forbundet med kløende erytem i tilslutning til adminsitrasjon av kur. Fluorouracil, perorale fluoropyrimidiner og kapecitabin kan gi sår og tørr hud i håndflater og på fotsåler. Proteinkinasehemmere gir relativt ofte hudreaksjoner som kan variere fra tørr, erytematøs hud til makulopapuløse utslett og aknelignende hudforandringer. Lokalbehandling er ofte virksom og kan innsettes for å unngå seponering av kreftbehandlingen.

Hånd- og fotsyndrom, se UpToDate Hand-Foot syndrome (acral erythema). 

Nervesystemet

Vinkaalkaloidene (særlig vinkristin), taksaner, cisplatin, oksaliplatin og brentuksimabvedotin er nevrotoksiske. Vanligst er en gradvis progredierende perifer nevropati, også med lesjoner av autonome nerver. Mild og moderat grad av nevtropati er som regel reversibel. Sentralnervøs affeksjon er sjelden. 

Metotreksat, intrakranielt eller systemisk i høye doser over lang tid hos barn, kan gi forskjellige symptomer på cerebral affeksjon (kramper, pareser). Disse er som regel reversible, og det er sjelden man ser varige følgetilstander. Høye doser cytarabin og fluorouracil kan gi et cerebellarsyndrom med ataksi. Etter cytarabin er dette ikke alltid reversibelt. Ifosfamid og fluorouracil kan også gi encefalopati. Symptomer utløst av ifosfamid kan reverseres med metylenblått. Hjernebestråling kan forsterke cytostatikaindusert cerebral affeksjon.

Lever og pankreas

Høydosebehandling med metotreksat (2 -10 g/m²) kan gi akutt, oftest reversibel, leveraffeksjon. Langtidsbehandling kan gi levercirrhose selv ved relativt lave doser. Parenkymale leverskader kan også sees som følge av andre cytostatika, bl.a. merkaptopurin, azatioprin, oksaliplatin og irinotekan. Akutt pankreatitt med pseudocystedannelser forekommer ved bruk av asparaginase.

Nyrer og urinveier

Metotreksat kan gi nyreskade, spesielt ved høye doser. Dette kan forebygges ved ekstra væsketilførsel og alkalisering av urinen. Også andre cytostatika har betydelig nefrotoksisitet, spesielt cisplatin, sjeldnere nitrosureastoffene og høye doser av syklofosfamid, melfalan og mitomycin. Tilstrekkelig mengde intravenøs væske før, under og etter kur er viktig for å sikre god diurese, som reduserer risikoen for nyreskade. Syklofosfamid og ifosfamid metaboliseres blant annet til akrolein som er urinveistoksisk og kan gi hemoragisk cystitt. Toksisiteten kan motvirkes med mesna som nøytraliserer virkningen av akrolein. Mesna gis som regel profylaktisk når dosen av syklofosfamid eller ifosfamid er over et visst nivå. 

Hjerte

Antrasyklinene, se L2.1.4 Cytotoksiske antibiotika L2 Cytotoksiske antibiotika, har har kjent behandlingsbegrensende kardiotoksisitet, som kan gi kliniske symptomer mange år etter fullført behandling. Risikoen kan reduseres betydelig om totaldosen doksurubicin holdes under 550 mg/m² (750 mg/m² ved lavdosert palliativ doksorubicinbehandling) og 350 mg/m² hos barn. Den kritiske totaldosen vil imidlertid være lavere hvis pasienten har fått stråleterapi mot mediastinum (f.eks. restriktiv perikarditt) eller har kjent underliggende hjertesykdom. Grense for total kumulativ dose epirubicin og daunorubicin ligger i området 600 - 900 mg/m². Også mitoksantron kan være kardiotoksisk, og totaldosen bør holdes under 160 mg/m² . Merk at lavere totaldoser, 120 -140 mg/m², også er angitt. Myokardaffeksjon (og ev. utvikling av hjertesvikt) er også observert ved bruk av andre cytostatika, bl.a. med høye doser syklofosfamid eller fluorouracil. Fluorouracil kan utløse angina pectorislignende symptomer. Trastuzumab, imatinib, sunitinib og andre signalhemmere kan også ha kardiotoksiske effekter.

Lunger

Interstitiell pneumonitt med påfølgende lungefibrose kan oppstå som følge av behandling med flere cytostatika, særlig bleomycin, som kan gi fatal lungeskade. Derfor skal kumulativ dose av bleomycin ikke overstige 400 000 IE. Diverse andre cytostatika, bl.a. alkylerende stoffer, mitomycin og metotreksat og enkelte proteinkinasehemmere, kan også være lungetoksiske. Risikoen øker hvis lungetoksiske stoffer kombineres med strålebehandling mot lungefelt. Symptomene er tørrhoste og dyspné. Røntgenologisk er funnene ofte sparsomme i tidlige stadier, mens lungeinfiltratene senere i forløpet kan by på differensialdiagnostiske problemer i forhold til metastaser, infeksiøse komplikasjoner, eller strålereaksjoner.

Gonader

1. Spermatogenesen er meget følsom for cytostatika, mens seksualfunksjonen er mindre påvirket. Effekten av alkylerende stoffer er best dokumentert. I lave doser gir disse en uttalt, men som regel reversibel oligospermi. Ved høyere dosering ser det ut til at aplasien av germinalepitelet ofte er irreversibel. Kombinasjonsbehandling med LVPP (klorambucil, vinblastin, prokarbazin, prednisolon) som tidligere ble brukt mot Hodgkin lymfom medførte varig azoospermi hos nærmere 90 % av den mannlige pasientene. Etter de fleste andre kombinasjonskurene blir spermatogenesen i de fleste tilfellene forbigående hemmet. Pasienter som senere ønsker seg barn, bør tilbys kryopreservering av spermier før behandlingen starter, selv om sædkvaliteten kan da allerede være redusert pga. sykdommen. Også enkelte proteinkinasehemmere, som for eksempel krizotinib, har gonadale effekter, med til dels betydelig reduksjon av testosteronnivåer.

2. Anovulasjon og amenoré er nokså vanlig under cytostatikabehandling. Kvinner > 30 år har økt tendens til persisterende gonadedysfunksjon og infertilitet etter gjennomgått behandling. For kvinner mellom 14 og 35 år er det mulig å fryse ned ubefruktede egg, embryoer eller ovarialvev før behandlingen med tanke på senere svangerskap. Menopause opptrer ofte tidlig hos kvinner som har gjennomgått intensiv kjemoterapi. 

3. Behandling av barn: Det ser ut til at varige skader av forplantningsfunksjonene kan unngås. Dette er best dokumentert for jenter, som vanligvis får normal menarke, ovarialfunksjon og fertilitet etter gjennomgått behandling. Det er allikevel en risiko for tidlig menopause og reduksjon i forventet antall reproduktive år. Hos prepubertale gutter er germinalepitelet mer resistent enn hos voksne menn.

Fosterpåvirkning

Cytostatika i de doser som brukes i kreftbehandling er skadelige for fosteret, særlig i 1. trimester. Det er beskrevet flere typer misdannelser, i tillegg til intrauterin vekstreduksjon og abort. I dyreforsøk har alle undersøkte cytostatika vist seg å være teratogene. Hvor stor risiko de ulike cytostatika (og kombinasjoner av disse) representerer, er vanskelig å avgjøre, fordi det er relativt få gravide kvinner som er behandlet med disse legemidlene. Ved behandling i 2. og 3. trimester er risikoen mindre, og det ser ut til at de fleste kvinner da føder velskapte barn. Imidlertid foreligger det hyppig intrauterin vekstretardasjon, prematuritet og beinmargsdepresjon, og man kan ikke se bort fra muligheten for at det kan oppstå skader som er vanskelige å diagnostisere.

Prinsipielt skal cytostatika ikke gis til gravide, spesielt ikke i første trimester. Hvis en gravid kvinne trenger slik behandling, er dette oftest abortindikasjon i første trimester. Senere i svangerskapet må det foretas en individuell avveining av mulig terapeutisk gevinst mot risikoen for skadelig virkning på fosteret. 

Risiko for teratogen effekt er sannsynligvis mindre ved de lavere doser av cytostatika som benyttes ved immunsuppresjon. Azatioprin er best undersøkt og synes å være forholdsvis trygt. Det er mindre data for immunsuppressiv behandling med andre cytostatika, men siden disse er teratogene i høyere doser bør de unngås helt under svangerskapet. 

Kvinner som får cytostatika må ikke amme sine barn, se G8.1.3/C. 

Vekst og utvikling

Cytostatika og glukokortikoider vil forbigående hemme barns vekst og utvikling, men bare i unntakstilfelle vil selv langvarig cytostatikabehandling påvirke den endelige slutthøyde i vesentlig grad. Undersøkelser viser at barn etter gjennomgått cytostatikabehandling utvikler seg normalt, og har normal vekst. På den annen side vil langvarige ernæringsproblemer og strålebehandling kunne føre til veksthemming.

Karsinogene bivirkninger

De fleste cytostatika kan selv virke kreftfremkallende som en konsekvens av sin virkemekanisme og påvirkning av DNA. Sekundær kreft manifesterer seg ofte som myelodysplastisk syndrom, akutt myelogen leukemi eller blærekreft, alt etter hvilke cytostatika som er benyttet. Kombinasjonskjemoterapi gir høyere risiko enn monoterapi, og særlig kombinasjon med stråleterapi gir økt risiko for sekundær kreft. Det er særlig påvist økt frekvens av sekundær kreft, men også av andre svulster, hos langtidsoverlevende etter cytostatisk terapi for annen malign sykdom. Hyppigst har det dreiet seg om alkylerende stoffer, spesielt brukt over lang tid, ofte kombinert med stråleterapi. 

Risikoen gjelder også andre cytostatika/immunsuppressiva. Det er imidlertid også en generelt økt kreftrisiko hos dem som tidligere har hatt én kreftform. Risikoen for sekundær malignitetsutvikling er imidlertid ikke så stor at den vanligvis vil legges vekt på når det er spørsmål om å sette i gang en behandling eller ikke. Muligheten for karsinogen effekt krever streng indikasjonsstilling ved bruk av cytostatika i behandlingen av ikke-maligne lidelser.