Generelt

Økt kunnskap om molekylære signalveier som er aktivert hos kreftceller, har skaffet oss en helt ny familie av legemidler som kalles signalhemmere. Disse griper inn i viktige cellulære prosesser som omfatter proliferasjon, differensiering, angiogenese, migrasjon og apoptose. Proteinkinasehemmere hvorav de fleste er tyrosin kinasehemmere (TKI), retter seg mot spesifikke vekstfaktorer eller tilhørende reseptorer, som for eksempel epidermal vekstfaktor (EGF), vaskulær endoteial vekstfaktor (VEGF), human EGF-reseptor 2 (HER2), platederivert vekstfaktor (PDGF), føtal lever tyrosinkinase 3 (FLT3), og anaplastisk lymfom kinase (ALK). I tillegg har vi legemidler som hemmer cellesyklus (CDK4/6, mTOR) og celledeling (BRAF) i nøkkelposisjoner. Både reseptor og ligand er mål for signalhemmere, som foreligger i ulike formuleringer, fra antistoffer til småmolekylære forbindelser, fra injeksjonsvæsker til tabletter. Bivirkningspanoramaet gjenspeiler som regel virkemekanismen og skyldes at normale signalveier også i noen grad kan blokkeres (off-target bivirkning).

Bivirkninger fra slimhinner, hud og hår

Kutane bivirkninger av EGF eller EGF reseptor (EGFR) tyrosinkinasehemmere forkommer ofte, og skyldes at EGFR spiller en rolle for hudens naturlige homeostase. EGFR-hemmere gir svært ofte tørr og flassende hud, aknelignende utslett, erytem, negleforandringer og hypertrikose som reflekterer deres farmakologiske virkninger. Hudreaksjonene er som oftest milde og moderate, utvikles gjerne i løpet av de første 3 behandlingsukene, og forsvinner etter behandling uten varig skade. Graden av hudreaksjon kan i noen grad predikere tumorrespons. Kutane bivirkninger er også vanlige under behandling med BRAF-hemmere, oftest som kløe, erytem og håravfall, men også fotosensitive hudreaksjoner, solar keratose, keratoakantom og utvikling av plateepitelkarsinom forekommer. Kløende utslett kan behandles systemisk med et antihistamin eller lokalt med krotamiton krem, eventuelt kan behandlingen kombineres med steroider. Akne kan behandles med tetrasykliner.

Alvorlige reaksjoner i form av Steven-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse forekommer i sjeldne tilfeller, og krever seponering av utløsende legemiddel. Også multikinasehemmere (sunbitinib, sorafenib) kan gi hudforandringer, men ikke så ofte som EGFR-hemmere. Foruten makulopapuløst utslett forekommer depigmentering av hud og hår samt hånd-og-fotsyndrom som gir plagsom vesikkeldanneles i håndflatene og fotsålene. Ved grad 2 toksisitet som har stått mer enn én uke eller grad 3 toksisitet seponeres utløsende legemiddel. Behandlingen kan gjenopptas på et lavere dosenivå når forandringene har gått tilbake (grad 0-1). 

Mukositt forekommer ved EGF/EGFR-rettet behandling både med antistoff (traztuzumab, cetuximab) og proteinkinaser (erlotinib, gefitinib). Oral mukositt medfører smerter i munn og svelg, som i alvorlige tilfeller kan hindre svelging av mat og drikke. Gastrointestinal mukositt gir magesmerter, distendert buk og diaré. Vanligvis oppstår symptomene etter 7–10 dager, og er selvbegrensende så lenge forløpet ikke kompliseres av en superinfeksjon med sopp, virus eller bakterier. God munnhygiene og velsanerte tenner virker preventivt på oral mukositt. Inntak av varm mat og varme drikker forverrer symptomene. Kalde drikker lindrer.

Gastrointestinale bivirkninger

Diare forekommer relativt ofte under behandling med de fleste tyrosinkinasehemmerne, både multikinasehemmere og spesifikke hemmere. Også antistoff mot VEGF (bevacizumab) gir en del diaré. Bortsett fra at bevacizumab er assosiert med tarmischemi, har vi ingen god forklaring på de patofysiologiske forhold som ligger til grunn for proteinkinase utløst diaré. Tilstanden behandles konservativt med elektrolytt korrigerende væsketilførsel og loperamide dersom tarmpatogene mikrober kan utelukkes. Grad 1-2 diaré kan enkelt behandles poliklinisk. Ved persisterende diaré kreves nærmer diagnostikk, intravenøs væske og elektrolyttsubstitusjon samt dosereduksjon eller seponering av utløsende agens.

Gastrointestinal perforasjon i ventrikkel, tynntarm og tykktarm er rapportert i kliniske utprøvninger av bevacizumab ved kolorektal og ovarial cancer. Kronisk inflammasjon, peptisk ulcus, gjennomgått kirurgi eller abdominal strålebehandling samt obstruerende tumor i mage-tarmtraktus kan være predisponerende faktorer. Kirurg bør konsulteres ved akutte magesmerter. Funn av fri luft i bukhulen med abdominalt CT er diagnostisk. Gastrointestinal perforasjon er en livstruende komplikasjon, slik at videre behandling med bevacizumab må avsluttes. Mutikinasehemmere og EGFR-TKI er ikke assosiert med samme risiko for gastointestinal perforasjon.

Hormonelle bivirkninger

Hormonelle bivirkninger er blant de vanligste bivirkningene ved behandling med sjekkpunkthemmere. Selv om symptomene kan være alvorlige, behandles de effektivt med eksogen tilførsel av det manglende hormon. Tyroidea er det organ som oftest rammes i form av hyper- og hypotyreose som følge av tyroiditt. Regelmessige kontroller av stoffskiftehormoner (TSH, fritt T4) vil avdekke malfunksjon. Vanligvis er det uproblematisk å fortsette behandlingen med utløsende agens, men livslang substitusjonsbehandling kan bli nødvendig. Sjekkpunkthemmere kan også indusere både type I og II diabetes. Det er viktig å være oppmerksom på dette da livstruende ketoacidose kan oppstå. Steroider har en hyperglykemisk effekt som gjør det betenkelig å bruke dem til å dempe immunresponsen mot beta-cellene. Hypofysitt presenterer seg ofte med diffuse symptomer (fatigue, muskelsvakhet, kvalme), men dersom hypofysen blir mye forstørret, tilkommer det gjerne trykksymptomer med hodepine og synsforstyrrelser på grunn av chiasmakompresjon. Lavdosert steroidbehandling gir effektiv symptomlindring.

Væskeretensjon og hypertensjon

Hos kreftpasienter blir pleuraeffusjon, ascites og ødem oftest assosiert med sykdomsprogresjon. I enkelte tilfeller er væskeretensjon foråsaket av behandling med en tyrosinkinase hemmer, for eksempel sunitinib, sorafenib, erlotinib eller bevacizumab. Ved toksisitetsgrad 3-4 sponeres TKI, hvis andre årsaker som progresjon, hjertesvikt, hypothyreose, eller lungeemboli kan utelukkes. Støttebehandling med diuretika må innsettes. ACE-hemmere kan forsøkes, men det foreligger ingen dokumentasjon for slike tilfeller.

Hypertensjon er den vanligst bivirkningen av VEGF/VEGFR rettet behandling enten det dreier seg om monoklonale antistoff (eks bevacizumab) eller VEGFR -TKI (eks sunitinib). Virkemekanismen er ikke fullstendig klarlagt, men det er holdepunkter for at VEGF induserer vasodilatasjon via frigjøring av endotelialt nitrogenoksid. I kliniske prøvninger er hypertensjon rapportert hos opp til 30% av pasientene, til tross for eksklusjon av pasienter med høyt blodtrykk. Det er rapportert at grad 3-4 hypertensjon forekommer hos 3-16% av pasientene, hvorav de fleste var grad 3. Pasienter som starter behandling med antiangiogenese midler må monitoreres nøye i 2-4 uker med tanke på tidlig diagnostikk av hypertensjon og rask intervensjon med antihypertensiva. Ved ukontrollert hypertensjon er behandlingen kontraindisert. Pasienter med god blodtrykkskontroll på antihypertensiva, må regne med å intensivere blodtrykksbehandlingen. Hvis hypertensjonen ikke lar seg kontrollere med orale antihypertensiva, avbrytes behandlingen med VEGF/VEGFR-hemmere.  

Blødninger og trombose

VEGF/VEGFR-hemmere i form av antistoff (eks bevacizumab) eller multikinasehemmere (eks sorafenib, sunitinib) assosieres med blødningsmanifestasjoner, spesielt småblødninger i neglesengen er observer hos et stort antall pasienter som er behandlet med sunitinib eller sorafenib. Også hudblødninger og epistaksis er selvbegrensende, og behandles eventuelt konservativt. Alvorlig lungeblødning er sett ved ikke-småcellet lungecancer (NSCLC). Årsaken til denne blødningstendensen antas å være karveggsdefekter kombinert med en blokkert reparasjonsmekanisme. Derfor skal de gå minst 28 dager mellom siste dose bevacizumab og elektiv kirurgi. Blødning inn i tumorkavitet er sett ved NSCLC, tarmblødninger ved kolorektal cancer, men intrakranielle blødninger er også sett hos pasienter som ikke har hjernemetastaser. Pasienter som starter behandling med en VEGF/VEGFR-hemmer, skal monitoreres med tanke på blødninger i 2-3 uker for antistoff behandling og 1 uke for TKI. Pågående og nettopp avsluttet anti-angiogenese behandling må anses som kritisk informasjon i pasientens journal, da eventuell akutt kirurgi vil medføre økt blødningsfare og forsinket sårtilheling.  

Tromboembolisme både på arterie- og venesiden er en sjelden, men alvorlig bivirkning av bevacizumab. Det kan arte seg som hjerteinfarkt, tarmischemi, apoplexia cerebri, transitorisk ischemisk attakk (TIA), lungeemboli og dyp venetrombose. Pasienter med ventrikkelcancer har hyppigere tromboemboliske komplikasjoner (inntil 28%) enn andre kreftformer som for eksempel kolorektal cancer. VEGFR - TKI (eks Sorafenib, sunitinib) er overraskende nok ikke assosiert med tromboembolisme. Mulige forklaringer på den trombogene effekten av bevacizumab er at dette antistoffet hemmer blodplatenes VEGF og samtidig blottstiller subendotelialt kollagen slik at blodplatene aggregerer. Rutinemessig tromboseprofylakse er ikke anbefalt på grunn av en samtidig blødningsfare. 

Proteinuri

Signalhemmere er lite nyretoksisk, men proteinuri er vanligere under kombinasjonsbehandlig med bevacizumab og kjemoterapi (23-38%) enn kjemoterapi alene (11-22%) hos pasienter med kolorektal cancer. Som regel dreier det seg om grad 1-2 proteinuri, sjelden grad 3 og svært sjelden nefrotisk syndrom (grad 4). VEGF spiller antagelig en rolle i reguleringen av karveggspermeabiliteten i glomeruli. Hemming av VEGF medfører lekkasje av protein fra blod til urin. Pasienter som behandles med bevacizumab eller andre VEGF-hemmere bør monitoreres nøye med tanke på proteinuri. Utvikling av grad 4 proteinuri krever øyeblikkelig stans i behandlingen. Pasienter som får proteinuri kan ha nytte av behandling med ACE hemmer. Blodtrykket bør ligge < 125/75 ved proteinuri > 1g/24 t.

Muskelsvakhet, myalgi, artralgi og fatigue

VEGFR rettet behandling er assosiert med progredierende muskelsvakhet. Redusert muskelstyrke er rapportert hos nærmere 60% av pasientene som er behandlet med bevacizumab, sorafenib eller sunitinib, hvorav 10% grad 3-4 toksistet. Hyppigheten synes å variere med grunnsykdommen og annen samtidig behandling. Aktuell differensialdiagnose er hjertesvikt, som også kan utløses av bevacizumab særlig i kombinasjon med et anthracyklin eller strålebehandling mot hjerteregionen. Funksjonelle hjerteundersøkelser bør gjøres ved progredierende muskelsvakhet. Det er viktig å være klar over at steroidindusert myopati kan gi lignende symptomer. BRAF-hemmere har en tendens til å gi både myalgi og artralgi.

Fatigue forekommer ikke sjelden i forløpet av behandling med multikinasehemmere. Både sunitinib og sorafenib kan forstyrre tyroideafunksjonen. Hos noen pasienter er det sett en viss sammenheng mellom fatigue og hypotyroidisme. Hvilken rolle VEGFR spiller for normal tyroideafunksjon er ikke kjent, men lave VEGF nivåer er målt i dysfunksjonelle tyroideaceller. Det kan derfor være en god idé å monitorere pasienten med tyroideaprøver i forløpet av VEGFR rettet behandling. Hormonsubstitusjon bør igangsettes ved kliniske tegn på hypotyreose. 

Hematologiske bivirkninger

Nevrotoksisitet er ikke uvanlig ved behandling med konvensjonelle cytostatika som hemmer mikrotubuli (eks vinkristin). Antistoff som er kovalent bundet til tubulinhemmere (brentuximabvedotin, polatuzumabvedotin, belantamabmafodotin) har også en nevrotoksisk effekt, og kan gi varierende grad av perifer polynevropati. Anti-CD20 antistoff (rituximab, obinotuzumab) som retter seg mot B-lymfocytter, gir langvarig immunsuppresjon som predisponerer for opportunistiske CNS infeksjoner, slik som progressiv multifokal leukencefalopati, en sjelden, men svært alvorlig og ofte dødelig komplikasjon. De fleste nevrologiske symptomene er milde og dreier seg først og fremst om hodepine og perifer sensorisk nevropati. Alvorlige nevrologiske bivirkninger forekommer hos < 1 % av pasientene og omfatter et bredt spekter av nevrologiske syndromer som myastenia gravis, Guillain-Barré syndrom, transvers myelitt, aseptisk meningitt og encefalitt. Tidlig diagnostikk og seponering av utløsende agens er viktig. Steroider har sin plass i behandlingen og doseres etter alvorlighetsgrad. Ved encefalitt kan det bli nødvendig å benytte metylpredisolon i gramdoser. Plasmautskiftning og IVIG kan vurderes i kritiske tilfeller. 

Etter CAR-T celleterapi opplever noen pasienter nevrologiske symptomer i form av konfusion, ordletingsproblemer, hodepine, hallusinasjoner, afasi, pareser, kramper og somnolens. Dette oppfattes som en egen T-celle relatert bivirkning, selv om virkningsmekanismen ikke er nærmere klarlagt. Syndromet går under navnet CRES (CAR T cell-related encephalopathy syndrome) eller ICANS (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome).