Generelt

Økt kunnskap om molekylære signalveier som er aktivert hos kreftceller, har skaffet oss en helt ny familie av legemidler som kalles målrettet behandling, og som består av signalhemmere og ulike former for antistoff. Disse griper inn i viktige cellulære prosesser som omfatter proliferasjon, differensiering, angiogenese, migrasjon og apoptose. Proteinkinasehemmere, hvorav de fleste er tyrosinkinasehemmere (TKI), retter seg mot spesifikke vekstfaktorer eller tilhørende reseptorer, som for eksempel epidermal vekstfaktor reseptor (EGFR), vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), human EGF-reseptor 2 (HER2), platederivert vekstfaktor reseptor (PDGFR), føtal lever tyrosinkinase 3 (FLT3), og anaplastisk lymfom kinase (ALK). I tillegg har vi legemidler som hemmer cellesyklus (CDK4/6, mTOR) og celledeling (BRAF og MEK). Både reseptor og ligand er mål for målrettede terapier, som foreligger i ulike formuleringer, fra antistoffer til småmolekylære signalhemmere, fra injeksjonsvæsker til tabletter. Bivirkningspanoramaet gjenspeiler som regel virkningsmekanismen og skyldes at normale signalveier også i noen grad kan blokkeres (off-target bivirkning).

Bivirkninger fra slimhinner, hud og hår

Kutane bivirkninger av EGF reseptor (EGFR) tyrosinkinasehemmere forkommer ofte, og skyldes at EGFR spiller en rolle for hudens naturlige homeostase. EGFR-hemmere kan gi tørr og flassende hud, aknelignende utslett, erytem, negleforandringer og hypertrikose som reflekterer deres farmakologiske virkninger. Hudreaksjonene er som oftest milde og moderate, utvikles gjerne i løpet av de første tre behandlingsukene, og forsvinner etter behandling uten varig skade. Kutane bivirkninger er også vanlige under behandling med BRAF-hemmere, oftest som kløe, erytem og håravfall, men også fotosensitive hudreaksjoner, solar keratose, keratoakantom og utvikling av plateepitelkarsinom forekommer. Kløende utslett kan behandles systemisk med et antihistamin eller lokalt med krotamiton krem, eventuelt kan behandlingen kombineres med steroider. Akne kan behandles med tetrasykliner.

Alvorlige reaksjoner i form av Steven-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse forekommer i sjeldne tilfeller, og krever seponering av utløsende legemiddel. Også multikinasehemmere (sunitinib, sorafenib) kan gi hudforandringer, men ikke så ofte som EGFR-hemmere. Foruten makulopapuløst utslett forekommer depigmentering av hud og hår samt hånd-og-fotsyndrom som gir plagsom vesikkeldanneles i håndflatene og fotsålene. Ved grad 2 toksisitet som har stått mer enn én uke eller grad 3 toksisitet seponeres utløsende legemiddel. Behandlingen kan gjenopptas på et lavere dosenivå når forandringene har gått tilbake (grad 0-1). 

Mukositt forekommer ved EGFR-rettet behandling både med antistoff (panitumumab, cetuksimab) og proteinkinasehemmer (erlotinib, afatinib, osimertinib). Oral mukositt medfører smerter i munn og svelg, som i alvorlige tilfeller kan hindre svelging av mat og drikke. Gastrointestinal mukositt gir magesmerter, distendert buk og diaré. Vanligvis oppstår symptomene etter 7–10 dager, og er selvbegrensende så lenge forløpet ikke kompliseres av en superinfeksjon med sopp, virus eller bakterier. God munnhygiene og velsanerte tenner virker preventivt på oral mukositt. Inntak av varm mat og varme drikker forverrer symptomene. Kalde drikker lindrer.

Gastrointestinale bivirkninger

Diare forekommer relativt ofte under behandling med de fleste tyrosinkinasehemmerne, både multikinasehemmere og spesifikke hemmere. Også antistoff mot VEGF (bevacizumab) kan gi diaré. Tilstanden behandles konservativt med elektrolyttkorrigerende væsketilførsel og loperamid dersom tarmpatogene mikrober kan utelukkes. Grad 1-2 diaré kan enkelt behandles poliklinisk. Ved persisterende diaré kreves nærmer diagnostikk, intravenøs væske og elektrolyttsubstitusjon samt dosereduksjon eller seponering av utløsende agens.

Gastrointestinal perforasjon i ventrikkel, tynntarm og tykktarm er rapportert i kliniske utprøvninger av bevacizumab ved kolorektal og ovarial cancer. Kronisk inflammasjon, peptisk ulcus, gjennomgått kirurgi eller abdominal strålebehandling samt obstruerende tumor i mage-tarmtraktus kan være predisponerende faktorer. Kirurg bør konsulteres ved akutte magesmerter. Funn av fri luft i bukhulen med abdominal CT er diagnostisk. Gastrointestinal perforasjon er en livstruende komplikasjon, slik at videre behandling med bevacizumab må avsluttes. Mutikinasehemmere og EGFR-TKI er ikke assosiert med samme risiko for gastrointestinal perforasjon.

Hormonelle bivirkninger

Hormonelle bivirkninger er sjeldne ved behandling med målrettede medikamenter. 

Væskeretensjon og hypertensjon

Hos kreftpasienter blir pleuraeffusjon, ascites og ødem oftest assosiert med sykdomsprogresjon. I enkelte tilfeller er væskeretensjon forårsaket av behandling med en tyrosinkinasehemmer, for eksempel sunitinib, sorafenib, erlotinib eller bevacizumab. Ved toksisitetsgrad 3-4 seponeres TKI, hvis andre årsaker som progresjon, hjertesvikt, hypothyreose, eller lungeemboli kan utelukkes. Støttebehandling med diuretika må innsettes.

Hypertensjon er den vanligst bivirkningen av VEGF/VEGFR-rettet behandling enten det dreier seg om monoklonale antistoff (eks bevacizumab) eller VEGFR-TKI (eks sunitinib). Virkningsmekanismen er ikke fullstendig klarlagt, men det er holdepunkter for at VEGF induserer vasodilatasjon via frigjøring av endotelialt nitrogenoksid. I kliniske prøvninger er hypertensjon rapportert hos opp til 30% av pasientene, til tross for eksklusjon av pasienter med høyt blodtrykk. Det er rapportert at grad 3-4 hypertensjon forekommer hos 3-16% av pasientene, hvorav de fleste var grad 3. Pasienter som starter behandling med antiangiogenesemidler må monitoreres nøye i 2-4 uker med tanke på tidlig diagnostikk av hypertensjon og rask intervensjon med antihypertensiva. Ved ukontrollert hypertensjon er behandlingen kontraindisert. Pasienter med god blodtrykkskontroll på antihypertensiva, må regne med å intensivere blodtrykksbehandlingen. Hvis hypertensjonen ikke lar seg kontrollere med orale antihypertensiva, avbrytes behandlingen med VEGF/VEGFR-hemmere

Blødninger og trombose

VEGF/VEGFR-hemmere i form av antistoff (eks bevacizumab) eller multikinasehemmere (eks sorafenib, sunitinib) assosieres med blødningsmanifestasjoner, spesielt småblødninger i neglesengen er observer hos et stort antall pasienter som er behandlet med sunitinib eller sorafenib. Også hudblødninger og epistaksis er selvbegrensende, og behandles eventuelt konservativt. Det skal gå minst 28 dager mellom siste dose bevacizumab og elektiv kirurgi. Blødning inn i tumorkavitet er sett ved ikke-småcellet lungekreft, tarmblødninger ved kolorektalkreft, og intrakranielle blødninger er også sett hos pasienter som ikke har hjernemetastaser. Pasienter som starter behandling med en VEGF/VEGFR-hemmer, skal monitoreres med tanke på blødninger i 2-3 uker for antistoff behandling og 1 uke for TKI. Pågående og nettopp avsluttet anti-angiogenesebehandling må anses som kritisk informasjon i pasientens journal, da eventuell akutt kirurgi vil medføre økt blødningsfare og forsinket sårtilheling.  

Tromboembolisme både på arterie- og venesiden er en sjelden, men alvorlig bivirkning av bevacizumab. Det kan arte seg som hjerteinfarkt, tarmiskemi, apoplexia cerebri, transitorisk iskemisk attakk (TIA), lungeemboli og dyp venetrombose. Pasienter med ventrikkelcancer har hyppigere tromboemboliske komplikasjoner (inntil 28%) enn andre kreftformer som for eksempel kolorektalkreft. Mulige forklaringer på den trombogene effekten av bevacizumab er at dette antistoffet hemmer blodplatenes VEGF og samtidig blottstiller subendotelialt kollagen slik at blodplatene aggregerer. Rutinemessig tromboseprofylakse er ikke anbefalt på grunn av en samtidig blødningsfare. 

Proteinuri

Signalhemmere er lite nyretoksisk, men proteinuri er vanligere under kombinasjonsbehandling med bevacizumab og kjemoterapi (23-38%) enn kjemoterapi alene (11-22%) hos pasienter med kolorektalkreft. Som regel dreier det seg om grad 1-2 proteinuri, sjelden grad 3 og svært sjelden nefrotisk syndrom (grad 4). VEGF spiller antagelig en rolle i reguleringen av karveggspermeabiliteten i glomeruli. Hemming av VEGF medfører lekkasje av protein fra blod til urin. Pasienter som behandles med bevacizumab eller andre VEGF-hemmere bør monitoreres nøye med tanke på proteinuri. Utvikling av grad 4 proteinuri krever øyeblikkelig stans i behandlingen. Pasienter som får proteinuri kan ha nytte av behandling med ACE hemmer. Blodtrykket bør ligge < 125/75 ved proteinuri > 1g/24 t.

Muskelsvakhet, myalgi, artralgi og fatigue

VEGF/VEGFR-rettet behandling er assosiert med progredierende muskelsvakhet. Redusert muskelstyrke er rapportert hos nærmere 60% av pasientene som er behandlet med bevacizumab, sorafenib eller sunitinib, hvorav 10% grad 3-4 toksistet. Hyppigheten synes å variere med grunnsykdommen og annen samtidig behandling. Aktuell differensialdiagnose er hjertesvikt, som også kan utløses av bevacizumab særlig i kombinasjon med et antrasyklin eller strålebehandling mot hjerteregionen. Funksjonelle hjerteundersøkelser bør gjøres ved progredierende muskelsvakhet. Det er viktig å være klar over at steroidindusert myopati kan gi lignende symptomer. BRAF-hemmere har en tendens til å gi både myalgi og artralgi.

Fatigue forekommer ikke sjelden i forløpet av behandling med multikinasehemmere. Både sunitinib og sorafenib kan forstyrre tyroideafunksjonen. Hos noen pasienter er det sett en viss sammenheng mellom fatigue og hypotyroidisme. Hvilken rolle VEGFR spiller for normal tyroideafunksjon er ikke kjent, men lave VEGF nivåer er målt i dysfunksjonelle tyroideaceller. Det kan derfor være en god idé å monitorere pasienten med tyroideaprøver i forløpet av VEGFR rettet behandling. Hormonsubstitusjon bør igangsettes ved kliniske tegn på hypotyreose. 

Nevrologiske bivirkninger

Både antistoffer og tyrosinkinasehemmere kan gi perifer nevropati. Reversibelt bakre encefalopatisyndrom (PRES) er en sjelden, men alvorlig bivirkning som kan oppstå ved behandling med bevacizumab. Se ellers avsnittet «Nevrologiske bivirkninger» under kapittel T2.1.3 Bivirkninger av immunterapi

Kardiologiske bivirkninger

Hjertetoksisitet forekommer hos pasienter behandlet blant annet med HER-2-rettede antistoff som trastuzumab. Hjertesvikt er ikke uvanlig og ekkokardiografi gjøres regelmessig. Sviktsymptomer skal tas på alvor hos pasienter som står på slik behandling, og seponering av aktuelt medikament kan bli aktuelt.