Egenskaper

Levosimendan har flere virkningskomponenter som synes å oppstå ved til dels ulike virkningsmekanismer. Levosimendan øker hjertets kontraksjonskraft, fører til en viss økning i hjertefrekvens og gir en kombinert arteriell og venøs vasodilatasjon. 

Kontraksjonskraften har vært antatt å øke ved at levosimendan øker myofilamentenes følsomhet (sensitivitet) for intracellulært kalsium ved en kalsiumavhengig binding av levosimendan til troponin C, dvs. at bindingen opphører i diastolen når intracellulær kalsiumkonsentrasjon er lav. Levosimendan gir derfor ingen forsinkelse av hjertemuskelens relaksasjon eller økning av diastolisk tensjon. En slik mekanisme vil øke kontraksjonen uten at den systoliske økningen av intracellulært kalsium forsterkes, og hjertet trenger derfor ikke ekstra energi til å transportere kalsium. 

Levosimendan hemmer dessuten ett av enzymene (fosfodiesterase 3) som bryter ned cAMP. Dette kan være en årsak til økningen av hjertefrekvensen. Denne mekanismen synes å bidra betydelig til den inotrope effekten, særlig ved samtidig betareseptorstimulering. I så fall vil det medføre økt systolisk kalsium intracellulært. Nyere studier indikerer at fosfodiesterasehemning kan være viktigere enn økningen i kalsiumsensitivitet. Dette er vist både for levosimendan og aktiv metabolitt. 

Vasodilatasjonen skyldes åpning av ATP-avhengige kaliumkanaler i årenes glatte muskelceller. Denne effekten gir også økt koronargjennomblødning. 

Levosimendan aktiverer også kaliumkanaler i mitokondriene i hjertemuskelcellene. Dette bidrar til en mulig beskyttende effekt av levosimendan på hjertemuskelcellene og at levosimendan kan ha antistunning, antiinflammatoriske og antiapoptotiske virkninger. 

Levosimendan reduserer sviktsymptomer ved akutt og dekompensert hjertesvikt, øker minuttvolumet og bedrer en rekke hemodynamiske og nevrohumorale parametre ved korttidsinfusjon hos pasienter med dekompensert hjertesvikt. Blant annet senkes lungekarmotstanden effektivt ved høyre ventrikkelsvikt. Hjertets oksygenforbruk øker ikke signifikant. Levosimendan øker også renal blodfløde og glomerulær filtrasjonsrate (GFR) hos pasienter med dekompensert hjerte- og nyresvikt. Kontrollerte studier har imidlertid ikke vist sikker effekt på mortalitet hverken sammenlignet med dobutamin eller placebo. Det anbefales ikke lenger å gi bolusdose, men gå rett på vedlikeholdsdose.

Farmakokinetikk

Metaboliseres fullstendig og hovedsakelig ved konjugering til syklisk eller N-acetylert cysteinylglycin og cysteinkonjugater. 54 % av dosen skilles ut i urin og 44 % i feces. To aktive metabolitter (OR-1855 og OR-1896). Acetyleringsgraden er genetisk bestemt. 

Halveringstiden for levosimendan er ca. 1 time, for aktiv metabolitt ca. 80 timer. Eliminasjonen kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon. De aktive metabolittene når maksimal plasmakonsentrasjon ca. 48 timer etter avsluttet 24-timers infusjon, og effektene kan vare opp til 7–9 dager. OR-1855 og OR-1896 gjennomgår konjugasjon eller renal filtrering, og utskilles i hovedsak via urin. Halveringstiden av metabolittene forlenges noe ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon.

Indikasjoner

Korttidsbehandling av akutt dekompensert alvorlig hjertesvikt. Bør kun brukes som tilleggsterapi i situasjoner hvor konvensjonell terapi ikke er tilstrekkelig og det er behov for inotrop støtte. Kan brukes istedenfor dobutamin, særlig hos pasienter som bruker beta-reseptorantagonister. Kan kombineres med noradrenalin, og i spesielle tilfeller lav-dosert dobutamin, hos pasienter med alvorlig dekompensert hjertesvikt med hypotensjon (spesialistoppgave).

Dosering og administrasjon

Kun til bruk i sykehus. Finnes som konsentrat til infusjonsvæske og skal fortynnes før perifer eller sentralvenøs infusjon gis. Pasienten bør være optimalisert med tanke på væskebalanse (unngå hypovolemi) før oppstart. 

Start infusjon uten ladningsdose, 0,1 μg/kg/min. Hvis systolisk blodtrykk er lavt (< 90–95 mmHg) eller pasienten har betydelig nedsatt nyrefunksjon kan en starte på 0,05 μg/kg/min. Effekten vurderes etter 60 minutter, og infusjonshastigheten justeres ev. (0,05 til maksimum 0,2 μg/kg/min, standard dose 0,1 μg/kg/min). Anbefalt infusjonsvarighet er 24 timer. 

Ingen dosejustering nødvendig hos eldre. 

Kan kombineres med noradrenalin ved bruk hos hypotensive pasienter. På grunn av svært lang halveringstid for aktiv metabolitt vil en vanligvis ikke gjenta behandling før det er gått tidligst 3–4 uker. 

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Bivirkninger

De vanligste bivirkninger er hypotensjon og hodepine. Det er rapportert atrieflimmer, takykardi, ventrikulære arytmier og i sjeldne tilfeller myokardiskemi. Hypotensjon og takykardi opptrer hyppigst ved høye doser og infusjon lengre enn 24 timer. QT-forlengelse, fall i hemoglobin, hypokalemi, svimmelhet, kvalme, oppkast. De fleste bivirkninger opptrer under selve infusjonen, noen først etter endt infusjon.

Graviditet, amming

Graviditet: Klinisk erfaring mangler. Dyreforsøk har vist embryotoksisk effekt. 

Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet ved moderat reduksjon i leverfunksjon eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Betydelig nedsatt nyrefunksjon kan føre til økte konsentrasjoner av den aktive metabolitten med mer uttalt og forlenget økning av hjertefrekvensen og blodtrykksfall. 

Ev. hypokalemi og hypovolemi korrigeres før start av behandling. 

Forsiktighet hos pasienter med alvorlig hypotensjon (spesialistbehandling under nøye invasiv monitorering). 

Forsiktighet i kombinasjon med andre vasodilaterende legemidler og hos pasienter med pågående iskemisk kardiovaskulær sykdom og anemi, takykardi, atrieflimmer med rask ventrikkelfrekvens, med langt QT-intervall eller behandlet med legemidler som kan forlenge QT-tiden. Alvorlig arytmi må behandles først. 

Bør ikke brukes til barn og unge under 18 år.

Kontraindikasjoner

Alvorlig hypotensjon og takykardi. Tidligere «torsades de pointes»-arytmi. Uttalt mekanisk obstruksjon som påvirker ventrikkelfylling og/eller -tømming. Høygradig aortastenose. Overfølsomhet for levosimendan.

Kontroll, oppfølging

Hemodynamisk overvåkning. Serum-kalium kontrolleres. For pasienter med moderat reduksjon i nyre- eller leverfunksjon, overvåkning over flere dager.

Kilder

Fedele F, Bruno N, Brasolin B, Caira C, D’Ambrosi A, Mancone M. Levosimendan improves renal function in acute decompensated heart failure: possible underlying mechanisms. Eur J Heart Fail. 2014;16(3):281-288 

Mebazaa A, Nieminen MS, Filippatos GS, Cleland JG, Salon JE, Thakkar R, Padley RJ, Huang B, Cohen-Solal A. Levosimendan vs. dobutamine: outcomes for acute heart failure patients on beta-blockers in SURVIVE. Eur J Heart Fail. 2009;11(3):304-311. 

Papp Z et al. Levosimendan: Molecular mechanisms and clinical implications: Consensus of experts on the mechanisms of action of levosimendan. Int J Cardiol. 2012;159(2):82-87. 

Ørstavik Ø, Ata S, Riise J, Dahl CP, Andersen GØ, Levy FO, Skomedal T, Osnes J-B, Qvigstad E. Inhibition of phosphodiesterase-3 by levosimendan is sufficient to account for its inotropic effect in failing human heart. Br J Pharmacol. 2014;171(23):5169-81.