Egenskaper

Digitoksin er avregistrert. Digoksin skiller seg lite fra digitoksin mht. farmakologiske effekter, men har ulik farmakokinetikk og er mer utsatt for interaksjoner med andre legemidler. Nye, effektive medikamenter med effekt på mortalitet har medført redusert bruk og anbefalinger for digoksin i behandlingen av pasienter med kronisk hjertesvikt.

Digitalisglykosidene har den unike egenskap at de øker hjertets kontraksjonskraft og samtidig reduserer frekvensen i terapeutiske doser. Effektene er sammensatte og består av direkte effekter på hjertet, og indirekte effekter via vagusstimulering og sympatikushemning. Det er også virkninger på flere andre vev og organer (f.eks. glatte muskler, sentralnervesystemet, nyrene). Den molekylære virkningsmekanisme i ulike celler består i hemning av Na⁺-K⁺-ATPasen i cellemembranen som fører til økt intracellulært Ca²⁺ via Na⁺-Ca²⁺-byttemekanismen og muligens økt innstrømning gjennom ionekanaler. I hjertemuskelcellene blir mer Ca²⁺ tilgjengelig for det kontraktile apparat, og det fremkalles en moderat økning av myokards kontraksjonskraft.

De elektrofysiologiske effektene forårsakes av økt aktivitet i parasympatikus (pga. sentralnervøs vagusstimulering og sensitivisering av baroreseptorene) og nedsatt aktivitet i sympatikus selv om også direkte virkninger på myokard bidrar i noen grad. Digitalisglykosidene nedsetter derfor den atrioventrikulære ledningshastigheten, noe som gir redusert ventrikkelfrekvens ved atrieflimmer. Terapeutiske doser gir nedsatt aktivitet i sinusknuten (nedsatt frekvens) og i noen ektopiske pacemakere, mens særlig overdosering kan gi økt aktivitet i ektopiske pacemakere og etterpotensialer. Dette forårsaker økt arytmirisiko. Til denne virkningen bidrar også økt aktivitet i det sympatiske nervesystem som fremkalles av digitalis i toksiske doser.

Digitalis har en lett, direkte vasokonstriktorisk virkningskomponent ved høye doser. Ved toksiske doser kan vasokonstriksjonen bli betydelig. Svært høye doser utøver direkte cellulære toksiske effekter.

Digoksin har symptomatisk effekt hos pasienter med hjertesvikt både ved sinusrytme og ved samtidig atrieflimmer. DIG studien fra 1997 viste effekt på rehospitalisering for hjertesvikt hos pasienter med hjertesvikt med ejeksjonsfraksjon (EF) < 45 % og sinusrymte. Gjeldende Europeiske retningslinjer angir at digoksin kan vurderes til pasienter med hjertesvikt og redusert EF i sinusrytme for å redusere reinnleggelser. 

Digoksin er likestilt med betablokker og kalsiumantagonister som frekvensregulerende medikament hos pasienter med atrieflimmer. Digoksin er ikke studert i randomiserte studier med harde endepunkt hos pasienter med hjertesvikt og atrieflimmer, men kan vurderes som alternativ til betablokkere (betareseptorantagonister) som frekvensregulerende medikament, særlig når betablokker er dårlig tolerert. Bruk av digoksin til frekvenskontroll hos pasienter med persisterende atrieflimmer uten hjertesvikt mangler evidens fra randomiserte studier. 

Effekt av digoksin er lite studert hos barn. Brukes som adjuvans ved symptomgivende hjertesvikt hvor diuretika og ACE-hemmer ikke er tilstrekkelig. Noen nyere studier har vist økt overlevelse hos pasienter med singel-ventrikkel fysiologi ved bruk i stadiene mellom de palliative operasjonene. 

Digoksin til iv bruk (Lanoksin) er avregistrert, men tilgjengelig på godkjenningsfritak. 

Farmakokinetikk

Digitalisglykosidene skiller seg fra hverandre ved forskjeller i absorpsjon, metabolisme, utskillelseshastighet og virkningstid, Forskjellene skyldes at digitoksin er mer lipidløselig enn digoksin. 

Digoksin virker raskt både peroralt (30 min) og intravenøst (5-10 min) og har normalt kort virkningstid (t_½ 1-2 døgn ved normal nyrefunksjon). Absorpsjonen er mellom 60-80% (påvirkes av mat og av en rekke andre legemidler). Digoksin utskilles vesentlig uomdannet (80%) gjennom nyrene, avhengig av nyrefunksjonen. Plasmaproteinbinding 25%.

Indikasjoner

Hjertesvikt, atrieflimmer/-flutter med rask ventrikkelfrekvens, spesielt ved samtidig hjertesvikt. Andre supraventrikulære arytmier. Ved kronisk hjertesvikt kan digoksin vurderes som tilleggsbehandling hos pasienter med ejeksjonsfraksjon < 40 % hvis pasienten har symptomer til tross for optimal behandling med ACE-hemmer/angiotensin reseptor-neprilysin hemmer (ARNI) (ev. AT₁-reseptorantagonist), betareseptorantagonist, aldosteronantagonist og SGLT2-hemmer. Hos barn ved symptomgivende hjertesvikt uten tilstrekkelig effekt av diuretika og ACE -hemmer. Kan være spesielt gunstig for pasienter med singel-ventrikkelfysiologi.

Dosering og administrasjon

NB! Reduksjon av vedlikeholdsdose ved nedsatt nyrefunksjon. Doseringen er noe lavere ved intravenøs enn ved peroral bruk (ca. 2/3). Intravenøs injeksjon må skje langsomt, ikke over 50 μg/minutt hos voksne, 5–10 μg/minutt hos mindre barn. Hos den enkelte pasient vil serumkonsentrasjonen ved «steady state» være proporsjonal med vedlikeholdsdosen forutsatt at nyrefunksjonen er konstant.

• Voksne:

  • Intravenøst: Innledning (metningsdose): 8-12 μg/kg (vanlig dose 75 kg kroppsvekt: 0,75 mg), gis langsomt fordelt på 3 doser i løpet av 12 timer, hvorav første dose utgjør 50 % av metningsdosen (fordeling 2:1:1). Vedlikehold: 0,06–0,165 mg per døgn fordelt på 2 doser

  • Peroralt: Innledning (metningsdose): 0,5–1,0 mg fordelt på 3 doser første døgn (f.eks. 0,25 mg x 3). Vedlikehold: 0,125 (0,0625)–0,25 mg fordelt på 1(-2) doser

  • Plasmakonsentrasjon: Terapeutisk referanseområde bør være 0,6–1,2 nmol/l

    • Kontroller plasmakonsentrasjon 5-7 dager etter oppstart og gjenta etter 14 dager. Ikke mål plasmakonsentrasjon for tidlig etter metningsdose

    • Hyppig kontroll av plasmakonsentrasjonen utover oppstart er bare nødvendig hos pasienter med redusert nyrefunksjon eller ved fare for legemiddelinteraksjoner

    • Ved rask atrieflimmer kan det være behov for høyere dosering/plasmakonsentrasjon i en kortere periode

• Barn: Kun for spesialister i pediatri.

  • Se KOBLE for dosering.

• Pasienter med kronisk hjertesvikt (spesielt eldre) som settes på digoksin utenfor sykehus, kan gis antatt vedlikeholdsdose fra starten av for å unngå misforståelser. Full effekt oppnås da etter ca. 1 uke. For å oppnå full effekt tidligere kan man gi metningsdose i løpet av kortere tid før man går over til vedlikeholdsdose. Serumkonsentrasjonsbestemmelse er hjelpemiddel til individuell dosering med minst mulig risiko.

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Bivirkninger

De fleste er gastrointestinale (anoreksi, kvalme, brekninger, ev. smerter), nevrologiske/psykiske (tretthet, svimmelhet, tåkesyn, endret fargesyn, kramper, forvirring) og kardiale. De vanligste kardiale bivirkninger er ventrikulære ekstrasystoler (multifokale, bigemini) og ektopisk junctional takykardi hos voksne og SA-blokk hos barn. Hyppigheten øker ved hypokalemi og hypomagnesemi (kombinasjon av digitalis og diuretika). Ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer og AV-blokk grad II og III sees relativt sjelden. Ved toksiske doser kan betydelig vasokonstriksjon forekomme.

De fleste bivirkninger skyldes overdosering, de forsvinner ved reduksjon av dosen eller forbigående seponering, uten at ytterligere behandling er påkrevet. Ved mistanke om overdosering er bestemmelse av serumkonsentrasjonen nyttig. Pasienter med alvorlige overdoseringssymptomer bør legges inn i sykehus. Serumkonsentrasjonen må følges.

Ved livstruende intoksikasjoner finnes det tilgjengelig digitalisbindende antistoffer som raskt kan binde høye konsentrasjoner av fritt digoksin i plasma og øke den renale utskillelse. (Se antidotlisten i G12 G12 Digitalisantistoff.)

Gynekomasti hos menn kan sees (digitalisglykosidene har en viss kjemisk likhet med østrogen).

Graviditet, amming

Graviditet: Ingen holdepunkter for fosterskade. 

Amming: Overgang av digoksin til morsmelk er liten. Kan brukes av ammende.

Forsiktighetsregler

Dosene av digitalis bør reduseres/pauses (økt arytmifare!) ved akutt hjerteinfarkt, myokarditt, hypotyreose, akutt eller forverret nyresvikt, arteriell hypoksemi (kroniske lungelidelser) og ved elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi, hyperkalsemi); Forsiktighet ved SA- eller AV-blokk grad 1, anfall med ventrikkeltakykardi og ved mistanke om hypertrofisk (obstruktiv) kardiomyopati. Hos eldre bør oppstart med digoksin ofte skje langsommere og med lavere doser enn hos yngre voksne. Premature, nyfødte og barn med kronisk arteriell hypoksemi har økt følsomhet for digitalis. Oppstart med digoksin bør derfor skje langsomt, og dosene individualiseres (se nedenfor). Ved enkelte medfødte hjertefeil kan digitalis alene øke utløpsstenosen fra høyre eller venstre ventrikkel og må brukes med stor forsiktighet (spesialistoppgave). Fare for overdosering. Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling 

Interaksjoner

Fare for legemiddelinteraksjoner, amiodaron, diltiazem, dronedaron, verapamil og enkelte antibiotika. Se kapittel G6 Interaksjoner og Direktoratet for medisinske produkters interaksjonssøk.

Kontraindikasjoner

Må ikke gis til pasienter med WPW-syndrom og preeksitert atrieflimmer pga. risiko for økt overledning gjennom aksessorisk ledningsbunt med meget rask ventrikkelaksjon og fare for ventrikkelflimmer, eller ved AV-blokk grad 2-3.

Kontroll, oppfølging

Bestemmelse av plasmakonsentrasjoner av digoksin er nyttig for å oppnå optimal dosering generelt og særlig hos pasienter med vedvarende terapisvikt, ved mistanke om bivirkninger, doseringsslurv eller overdosering, hos pasienter hvor høy dose synes å være påkrevet og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Terapeutisk område er 0,6–1,2 nmol/l. Dette er basert på effekter vist for digoksin hos hjertesviktpasienter med sinusrytme. Det er gode grunner til å anta at dette også gjelder for atrieflimmer.

Informasjon til pasient

Presisér doseringen. Ved bivirkninger (kvalme, redusert appetitt, gulsyn etc.), kontakt lege.

Kilder

Ahmed et al. Medical management of pediatric heart failure. Cardiovasc Diagn Ther 2021; 11(1):323-335. 

Amandi S et al. Evaluation and Management of Chronic Heart Failure in Children and Adolescents With Congenital Heart Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association Circulation. 2024;150:e33–e50.

McDonagh TA et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-3726. 

The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med. 1997;336:525-533. DOI: 10.1056/NEJM199702203360801

Van Gelder IC, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): Developed by the task force for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC), with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Endorsed by the European Stroke Organisation (ESO). European Heart Journal. 2024;45(36):3314-414.