Egenskaper

Trisykliske antidepressiva (TCA) hemmer reopptak og derved inaktivering av synaptisk frigjort serotonin og noradrenalin. Derved stimulerer de disse monoaminenes funksjoner, som man tror er nedsatt ved depresjoner. TCA har i tillegg mer eller mindre antikolinerg og antihistaminerg virkning og enkelte andre virkninger som ikke synes å spille noen terapeutisk rolle, men som ofte gir plagsomme bivirkninger. Se også L5 Tabell 3 Antidepressiva. Kliniske hovedvirkninger: Noen TCA, som nortriptylin, har forholdsvis sterk psykostimulerende og svak sedativ virkning, mens andre, som amitriptylin og trimipramin, har sterkere sedativ virkning. Den antidepressive virkning synes nokså lik for alle TCA. TCA gir ofte plagsomme bivirkninger, bl.a. kognitive bivirkninger pga. antikolinerg effekt, og de er meget toksiske i overdose.

Farmakokinetikk

TCA absorberes hurtig og fullstendig i tynntarmen, men 25–75 % metaboliseres allerede ved første passasje gjennom leveren. Aktive metabolitter kan til dels ha annen virkningsprofil enn modersubstansen. Metaboliseringen viser betydelige individuelle forskjeller, vesentlig genetisk bestemt. Individuell dosering er derfor påkrevet. Virketiden er gjennomgående lang, og en enkel kveldsdose er oftest tilstrekkelig.

Trisykliske antidepressiva (TCA) metaboliseres til aktiv metabolitt via CYP2C19 (unntak: Nortriptylin har ikke aktiv metabolitt). Både modersubstans og aktiv metabolitt brytes ned via CYP2D6, som dermed er viktigst for totalkonsentrasjonen av TCA. Pasienter som har redusert metabolisme via CYP2D6 får økt totalkonsentrasjon av TCA og økt risiko for bivirkninger. Ved redusert metabolisme via CYP2C19 kan pasienten få opphopning av modersubstansen. Motsatt vil pasienter som har økt enzymfunksjon i CYP2D6 og CYP2C19 få redusert serumkonsentrasjon og økt risiko for terapisvikt, se PMID: 23486447.

Indikasjoner

TCA er vanligvis ikke førstevalg i behandling av depresjoner, men brukes ved enkelte alvorlige depresjoner, særlig ved somatisk syndrom (tidligere kalt endogene depresjoner, se T5 Depresjoner) og hos pasienter som tidligere har hatt god effekt av slike midler. Klomipramin kan ha effekt ved angsttilstander, spesielt panikklidelse og tvangslidelse (se L5 Klomipramin). Særlig amitriptylin kan også ha effekt mot kroniske smerter.

Dosering og administrasjon

En bør starte med 1/3–1/4 av måldosen og trappe opp gradvis hver tredje dag. Opptrapping bør foregå enda langsommere hos eldre. Se ellers enkeltmidlene. Ved alvorlig leverlidelse må det gis vesentlig lavere doser. Eldre: Generelt anbefales lavere dosering til eldre. Pediatrisk populasjon: Bør ikke brukes til behandling av depresjon hos barn og ungdom under 18 år. Studier på depresjon i denne aldersgruppen har ikke vist fordelaktig effekt ved behandling med trisykliske antidepressiva. Hele døgndosen av TCA kan som oftest med fordel gis om kvelden, også for de minst sedative legemidlene. Seponering bør skje gradvis, helst over 3–4 uker.

Analyse av CYP2D6 og CYP2C19 er aktuell ved oppstart eller ved bivirkninger/manglende effekt under behandling med TCA.

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling.

Bivirkninger

Ofte plagsomme bivirkninger, mest initialt, og sjelden alvorlige.

1. Psykiske: Søvnighet, tretthet, omslag til mani hos personer med bipolar lidelse, forvirringstilstander (en viktig og ikke ufarlig komplikasjon, særlig hos eldre) pga. sentral antikolinerg virkning, sjeldnere uro, rastløshet, søvnvansker.

2. Nevrologiske: Tremor, ataksi, en sjelden gang epileptiske anfall hos disponerte.

3. Kardiovaskulære: Ortostatisk blodtrykksfall (spesielt hos eldre – fare for fall og frakturer), takykardi, sjelden rytmeforstyrrelser.

4. Vegetative: Munntørrhet (disponerer for karies og proteseproblemer), obstipasjon, akkomodasjonsparese, vannlatningsbesvær hos eldre menn, svetting.

5. Hematologiske: Levkopeni, trombocytopeni, eosinofili forekommer, men er sjelden.

6. Andre:

   1. Vektøkning, svekket libido, pruritus, eksantem, svimmelhet, hodepine (ofte vanskelig å vurdere), endret smaksoppfatning.

   2. Hyponatremi kan forekomme, spesielt hos eldre mennesker og ved samtidig bruk av andre legemidler som gir hyponatremi (for eksempel diuretika). Tilstanden må mistenkes hvis pasienten utvikler utpreget søvnighet, sløvhet, konfusjon og/eller kramper.

Graviditet, amming

Graviditet: Eksisterende data gir ikke holdepunkter for at trisykliske antidepressiva øker risiko for strukturelle misdannelser eller mentale utviklingsforstyrrelser. I sjeldne tilfeller kan bruk tett opp mot fødsel gi seponeringssymptomer (irritabilitet, tremor, kramper) hos nyfødte. Studier på barn opp til førskolealder har ikke gitt holdepunkter for langtidseffekt på psykomotorisk utvikling. Amming: Det er lite data som gjelder amming ved bruk av TCA. Ved langvarig bruk eller høy dosering hos ammende, bør barnet observeres for legemiddeleffekter. Se også antidepressiva i G8 G8 Tabell: Amming og legemidler (alfabetisk) og under de enkelte legemidlene i G8 i nettversjonen.

Forsiktighetsregler

Trisykliske antidepressiva har høy akutt toksisitet, og ved selvmordsfare må tablettene tas hånd om på forsvarlig måte, f.eks. av pårørende. TCA er klassifisert som potensielt trafikkfarlige. Fare for legemiddelinteraksjoner, se Legemiddelverkets interaksjonssøk. Se også de enkelte substansene.

Kontraindikasjoner

Må ikke gis samtidig med MAOH eller de første to ukene etter behandling med uselektive, irreversible MAOH.

Spesielle forhold hos eldre/kontraindikasjoner

Se G24 Legemiddelgjennomgang,  NorGePG24 Tabell 3 NorGeP og STOPP-2G24 Tabeller