Generelt

Antidepressive legemidler kan inndeles i selektive og ikke-selektive reopptakshemmere samt andre antidepressiva.

CYP2D6  og/eller CYP2C19 er involvert i omsetningen av en rekke legemidler, deriblant antidepressiva. Se OUS CYPinfo.no og f.eks. OUS CYP2D6 og CYP2C19.

Egenskaper

Antidepressive legemidler hever stemningsleiet bare når dette er sykelig senket. Den generelle virkningsmekanismen er stimulering av monoaminenes funksjoner som man tror er nedsatt ved depresjoner. De ulike legemidlene utøver sin virkning via gruppespesifikke reseptorer. Et legemiddel fra en gruppe kan derfor ha effekt der den andre gruppen ikke har ført til målet. Antidepressiva gir ikke opphav til egentlig misbruk, men kan gi betydelig ubehag ved brå seponering, særlig for midlene som har kortest halveringstid.

1. Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) har sterkt hemmende virkning på reopptak og dermed inaktivering av serotonin ved serotonerge synapser.

2. Uselektive monoaminopptakshemmere (Trisykliske antidepressiva – TCA) hemmer reopptak og derved inaktivering av synaptisk frigjort serotonin og noradrenalin. TCA har i tillegg mer eller mindre antikolinerg og antihistaminerg virkning og enkelte andre virkninger som ikke synes å spille noen terapeutisk rolle, men som ofte gir plagsomme bivirkninger.

3. Andre antidepressiva er en heterogen gruppe med forskjellige virkningsmekanismer.

4. Irreversible, uselektive reopptakshemmere (MAOH) fenelzin og tranylcypromin gir ikke-selektiv hemning av begge typer monoaminoksidase.

5. Se også Tabell 3 Antidepressiva L5 Tabell 3 Antidepressiva.

Fordelen med SSRI og SNRI (serotonin- og noradrenalinreopptakshemmere) er at de er mindre toksiske og har mindre bivirkninger enn TCA. SSRI og SNRI egner seg godt hos eldre pasienter, antakelig pga. den svake antikolinerge virkningen. Merk at polyfarmasi hos eldre pasienter kan by på problemer. Ved depresjon hos barn og ungdom har SSRI og SNRI usikker effekt.

Indikasjonsstillingen bør være streng, da disse medikamentgruppene (m. fl.) har en ikke ubetydelig fare for å fremkalle selvmordsforsøk og -tanker.

Dokumentasjonen tilsier at venlafaksin (SNRI) er mer effektivt enn SSRI ved at flere pasienter kommer i full remisjon. Duloksetin er ikke tilstrekkelig undersøkt til å konkludere med at dette er en gruppeeffekt.

Det er visse holdepunkter for at TCA er noe bedre enn SSRI ved depresjoner med somatisk syndrom.

Reboksetin (selektiv hemmer av noradrenalinreopptak). Den noradrenerge virkningen gjør at det antagelig har større tendens enn SSRI til å utløse mani ved bipolar lidelse, og derfor ikke bør brukes som førstevalg ved depressiv fase av slik lidelse. Bør ikke brukes hos eldre og barn da sikkerhet og effekt ikke er tilstrekkelig dokumentert hos disse.

Farmakokinetikk

Midlene absorberes hurtig og fullstendig i tynntarmen, men 25–75 % metaboliseres allerede ved førstepassasje gjennom leveren. Aktive metabolitter kan til dels ha annen virkningsprofil enn modersubstansen. Metaboliseringen viser betydelige individuelle forskjeller, vesentlig genetisk bestemt. Individuell dosering er derfor påkrevet. Halveringstiden er varierende mellom de ulike gruppene og legemidlene. Se Tabell 3 Antidepressiva L5 Tabell 3 Antidepressiva. For enkelte antidepressiva er det vist sammenheng mellom plasmakonsentrasjon og terapeutisk effekt, særlig ved alvorlige depresjoner. Risikoen for toksiske bivirkninger øker generelt med plasmakonsentrasjonen.

Indikasjoner

1. Depresjon og profylaktisk mot tilbakefall av depresjon

2. Generalisert angstlidelse (SSRI, SNRI, TCA)

3. Panikkangst. (TCA, klomipramin, SSRI, venlafaksin)

4. Sosial fobi (TCA, klomipramin, SSRI, venlafaksin)

5. Tvangslidelse (SSRI)

6. Bulimi (fluoksetin)

7. Posttraumatisk stresslidelse (SSRI)

8. Depresjon ved hjerneorganiske tilstander som slag og Alzheimers sykdom og ved psykiske og atferdsmessige symptomer hos demente, også uten samtidig depresjon (SSRI)

9. Kroniske smerter (amitriptylin)

10. Diabetisk nevropati (duloksetin)

Bruk i graviditet og ved amming

Graviditet: Se de enkelte grupper antidepressiva og de enkelte midlene.

Amming: Langtidseffekt på atferd og psykomotorisk utvikling hos brysternærte barn er ukjent. Amming anses trygt der mor bruker antidepressive medikamenter, også ved fullamming, et forbehold for premature barn. En adekvat behandling av post partum depresjon hos mor vil ha betydning for barnets velvære og utvikling. Se også de enkelte grupper antidepressiva og de enkelte midlene.

Se SPC for respektive preparat for detaljer og oppdatert informasjon.

Kontraindikasjoner

SSRI, SNRI og TCA må ikke gis samtidig med MAO-hemmere eller de første to ukene etter behandling med uselektive, irreversible MAO-hemmere.

Kontroll og oppfølging

Doseringen individualiseres ut fra terapeutisk effekt, bivirkninger og eventuell serumkonsentrasjonsbestemmelse av legemidlet. Kontroll av serumkonsentrasjonen kan være til nytte ved terapisvikt, mistanke om toksiske bivirkninger, eller ved rene forgiftninger og når det er mistanke om legemiddelinteraksjoner.

Seponering

Seponeringssymptomer kan forekomme etter brå seponering pga. den serotonerge virkningsmekanismen (SSRI, SNRI) eller pga. den antikolinerge virkningen (TCA). Symptomene er svimmelhet, koordinasjonsforstyrrelser, hodepine, irritabilitet, kvalme, parestesier (ofte som følelse av elektriske støt) samt kortvarig desorientering (SSRI, SNRI) og gastrointestinale plager, søvnløshet, angst, uro (TCA). Symptomene kan vare fra få dager opptil 3 uker, sjelden mer. Motvirkes ved langsom nedtrapping av dosen over flere uker.

Kombinasjoner

Korttidsbruk av benzodiazepiner kan lindre angst og søvnløshet, og antipsykotika vil forsterke effekten ved psykotisk depresjon. Trijodtyronin og litium kan forsterke og påskynde den antidepressive effekten. Kombinasjon av flere antidepressiva med ulik virkningsmekanisme kan også forsterke virkningen, f.eks. kombinasjon av SSRI, SNRI eller TCA og mianserin. En bør være forsiktig med å kombinere flere legemidler med serotonerg profil ettersom det kan fremprovosere et serotonergt syndrom. Ved kombinasjon av ulike legemidler bør en alltid ha farmakokinetiske interaksjoner i tankene og overveie serumkonsentrasjonsmålinger. se Farmakologiportalen.

Forsiktighetsregler

Selvmordsrelatert oppførsel (selvmordstanker og -forsøk) og fiendtlighet (særlig aggresjon, opposisjonell atferd og sinne) er sett oftere hos barn og ungdom behandlet med antidepressiver. Selvmord/selvmordstanker eller klinisk forverring: Depresjon er assosiert med en økt risiko for selvmordstanker, selvskading og selvmord (selvmordsrelaterte hendelser). Risikoen vedvarer til det oppnås remisjon. Siden bedring ikke alltid oppnås i løpet av de første ukene av behandlingen, bør pasienten følges opp nøye inntil slik bedring inntrer. Risiko for selvmord kan øke i første fase av behandlingen. Pasienter med selvmordsrelaterte hendelser i anamnesen eller som har betydelig grad av selvmordstanker før behandlingsoppstart, har større risiko for selvmordstanker og selvmordsforsøk, og bør følges nøye under behandlingen. Det er vist økt risiko for selvmordsatferd hos pasienter <25 år med psykiatriske lidelser behandlet med antidepressiver. Behandlingen, særlig hos de med høy risiko, bør følges nøye, spesielt tidlig i behandlingen og ved doseendringer. Pasient (og pårørende) bør være oppmerksomme på klinisk forverring, selvmordsrelatert atferd eller selvmordstanker, samt uvanlige endringer i oppførsel, og nødvendigheten av å kontakte medisinsk hjelp omgående dersom disse symptomene oppstår.

Kramper: Det er en potensiell risiko for kramper ved behandling med antidepressiver. Bør gis med forsiktighet til pasienter som tidligere har hatt kramper eller ustabil epilepsi. Behandlingen bør seponeres hos pasienter som utvikler kramper eller får økt krampefrekvens.

Serotoninergt syndrom; er en potensielt livstruende tilstand. Risiko for serotoninergt syndrom er økt ved samtidig bruk av flere serotoninerge virkestoffer, for eksempel SSR/SNRI og MAO-hemmere. Symptomer på serotoninergt syndrom inkluderer endret mental tilstand (f.eks. agitasjon, hallusinasjoner, koma), autonom ustabilitet (f.eks. takykardi, ustabilt blodtrykk, hypertermi), nevromuskulære forstyrrelser (f.eks. hyperrefleksi, manglende koordinasjon) og/eller gastrointestinale symptomer (f.eks. kvalme, oppkast, diaré). Hvis disse symptomene oppstår, skal behandlingen seponeres umiddelbart og symptomatisk behandling initieres.

Mani/hypomani: Brukes med forsiktighet ved mani/hypomani i anamnesen, og bør seponeres hvis en pasient går inn i en manisk fase. Antidepressiva bør ikke gis ved bipolar depresjon uten samtidig bruk av stemningsstabiliserende medikament.

Blødninger: Unormale blødninger som f.eks. ekkymoser, purpura og andre blødninger, som gastrointestinale eller gynekologiske blødninger, er rapportert i sjeldne tilfeller ved bruk av antidepressiver med serotoninerg effekt (SSRI, SNRI). Forsiktighet anbefales ved behandling med antikoagulantia og/eller legemidler som hemmer blodplatefunksjonen (inklusive NSAIDs, acetylsalisylsyre) og ved kjent blødningstendens/blødersykdom.

Hyponatremi; kan forekomme ved bruk av antidepressiver med serotoninerg effekt (SSRI, SNRI, TCA), spesielt hos eldre mennesker og ved samtidig bruk av andre legemidler som gir hyponatremi (f.eks. diuretika). Tilstanden må mistenkes hvis pasienten utvikler utpreget søvnighet, sløvhet, konfusjon og/eller kramper.Ved symptomatisk hyponatremi bør seponering vurderes og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes.

Forsiktighet anbefales hos risikopasienter, som eldre, pasienter med levercirrhose eller pasienter som samtidig behandles med legemidler som kan gi hyponatremi. Ved symptomatisk hyponatremi bør seponering vurderes og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes.

Informasjon til pasient

Ved behandlingens start bør pasienten og helst pårørende informeres om følgende:

1. Den begynnende gunstige virkningen av legemidlet kommer gradvis, gjerne i løpet av 1–2 uker, og full effekt kan ikke ventes før etter 4–6 uker eller mer.

2. Hvis det blir gitt benzodiazepiner som tilleggsbehandling mot angst og søvnløshet initialt, bør det avtales med pasienten at denne behandlingen skal fases ut etter ca. 2 uker.

3. Bivirkningene kan være plagsomme, spesielt i startfasen. Ved uventet sterke bivirkninger økes ikke dosen etter skjema før legen er kontaktet. Ved munntørrhet (TCA) er omhyggelig tannhygiene viktig for å hindre karies; sukkerfri tyggegummi, bruk av fluor og hyppig skylling med vann kan hjelpe.

4. Overdosering av antidepressiva kan være farlig både for barn og voksne. Preparatene må oppbevares under betryggende forhold.

5. Bør ikke kombineres med alkohol (i alle fall ikke utover små mengder). Bilkjøring er uforsvarlig ved tretthet.

6. Annen lege eller tannlege som pasienten søker, må informeres om medikasjonen.

7. Pasienten må instrueres om å ta kontakt dersom selvmordstanker skulle oppstå eller bli forverret. Ved konkrete selvmordsplaner må innleggelse vurderes.

8. Legemiddelbehandlingen bør kombineres med råd om gunstig livsstil (fast døgnrytme, lite alkohol, mye fysisk aktivitet).

Nettressurser

Oslo Universitetssykehus Avdeling for farmakologi - klinisk farmakologi CYP2D6

Kilder

Berle JØ, Steen VM, Aamo TO, Breilid H, Zahlsen K, Spigset O. Breast-feeding during maternal antidepressant treatment with serotonin reuptake inhibitors: Infant exposure, clinical symptoms and cytochrome P-450 (CYP) genotypes. The Journal of Clinical Psychiatry 2004; 65: 1228-1234.

Berle JØ, Spigset O. Antidepressant use while breastfeeding. Current Women’s Health Reviews, 2011; 7: 28-34.

Berle JØ, Spigset O. Maternal antidepressant use and breastfeeding. Current Medical Literature – Psychiatry 2008; 19: 33-37.

LeNoury J. Restoring Study 329: efficacy and harms of paroxetine and imipramine in treatment of major depression in adolescence. BMJ 2015; 351: h4320. 

Information for Clinicians and Researchers. Mood disorders research program. The New York State Psychiatric Institute. Columbia University Department of Psychiatry. Specializing in Treatment and Research of Chronic Depression. Q&A About Sexual Side-Effects of SSRI Antidepressant Medications. http://www.depressionny.com/q&a-sexualse.htm (05.11.2017).

Westergren T, Narum S, Klemp M. Critical appraisal of adverse effects reporting in the ‘Treatment for Adolescents With Depression Study (TADS)’. BMJ Open 2019;9:e026089. doi:10.1136/ bmjopen-2018-026089

Hicks JK, Swen JJ, Thorn CF, Sangkuhl K, Kharasch ED, Ellingrod VL, Skaar TC, Müller DJ, Gaedigk A, Stingl JC; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2013 May;93(5):402-8. doi: 10.1038/clpt.2013.2. Epub 2013 Jan 16. PMID: 23486447; PMCID: PMC3689226.