Egenskaper

Trisykliske antidepressiver (TCA) er uselektive monoaminopptakshemere og hemmer reopptak og derved inaktivering av synaptisk frigjort serotonin og noradrenalin. Derved stimulerer de disse monoaminenes funksjoner, som man tror er påvirket ved depresjoner. TCA har i tillegg mer eller mindre antikolinerg og antihistaminerg virkning og enkelte andre virkninger som ikke synes å spille noen terapeutisk rolle, men som ofte gir plagsomme bivirkninger. 

Kliniske hovedvirkninger: Noen TCA, som nortriptylin, har forholdsvis sterk psykostimulerende og svak sedativ virkning, mens andre, som amitriptylin og trimipramin, har sterkere sedativ virkning. Den antidepressive virkning synes nokså lik for alle TCA. TCA gir ofte plagsomme bivirkninger, bl.a. kognitive bivirkninger pga. antikolinerg effekt, og de er meget toksiske i overdose.

Se også tabell L5.3.11 L5 Tabell: Halveringstider, sedativ og antikolinerg effekt. 

Farmakokinetikk

TCA absorberes hurtig og fullstendig i tynntarmen, men 25–75 % metaboliseres allerede ved første passasje gjennom leveren. Aktive metabolitter kan til dels ha annen virkningsprofil enn modersubstansen. Metaboliseringen viser betydelige individuelle forskjeller, vesentlig genetisk bestemt. Individuell dosering er derfor nødvendig. Virketiden er gjennomgående lang, og en enkel kveldsdose er oftest tilstrekkelig.

TCA metaboliseres til aktiv metabolitt via CYP2C19 (unntak: via CYP2D6 for nortriptylin). Både modersubstans og aktiv metabolitt brytes ned via CYP2D6, som dermed er viktigst for totalkonsentrasjonen av TCA. Pasienter som har redusert metabolisme via CYP2D6 får økt totalkonsentrasjon av TCA og økt risiko for bivirkninger. Ved redusert metabolisme via CYP2C19 kan pasienten få opphopning av modersubstansen. Motsatt vil pasienter som har økt enzymfunksjon i CYP2D6 og CYP2C19 få redusert serumkonsentrasjon og økt risiko for terapisvikt.

Indikasjoner

TCA er vanligvis ikke førstevalg i behandling av depresjoner, men brukes ved enkelte alvorlige depresjoner, særlig ved somatisk syndrom, og hos pasienter som tidligere har hatt god effekt av slike midler. Klomipramin kan ha effekt ved angsttilstander, spesielt panikklidelse og tvangslidelse, se T5.1.1 Angstlidelser. Særlig amitriptylin kan også ha effekt mot kroniske smerter.

Dosering og administrasjon

En bør starte med 1/3–1/4 av måldosen og trappe opp gradvis hver tredje dag. Opptrapping bør foregå enda langsommere hos eldre. Se ellers enkeltmidlene. Ved alvorlig leverlidelse må det gis vesentlig lavere doser. 

Eldre: Generelt anbefales lavere dosering til eldre. 

Pediatrisk populasjon: Bør ikke brukes til behandling av depresjon hos barn og ungdom under 18 år. Studier på depresjon i denne aldersgruppen har ikke vist fordelaktig effekt ved behandling med trisykliske antidepressiver. 

Hele døgndosen av TCA kan som oftest med fordel gis om kvelden, også for de minst sedative legemidlene. 

Seponering bør skje gradvis, der man reduserer dosen gradvis over tid. Store individuelle forskjeller i seponeringsreaksjoner. Ubehag tilknyttet seponering er mest uttalt ved sterk antikolinerg effekt (rebound). 

Analyse av CYP2D6 og CYP2C19 er aktuell ved oppstart eller ved bivirkninger/manglende effekt under behandling med TCA.

Overdosering

Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling.

Bivirkninger

Ofte plagsomme bivirkninger, mest initialt, og sjelden alvorlige.

1. Psykiske: Søvnighet, tretthet, omslag til mani hos personer med bipolar lidelse, forvirringstilstander (en viktig og ikke ufarlig komplikasjon, særlig hos eldre) pga. sentral antikolinerg virkning, sjeldnere uro, rastløshet, søvnvansker.

2. Nevrologiske: Tremor, ataksi, en sjelden gang epileptiske anfall hos disponerte.

3. Kardiovaskulære: Ortostatisk blodtrykksfall (spesielt hos eldre – fare for fall og frakturer), takykardi, sjelden rytmeforstyrrelser.

4. Vegetative: Munntørrhet (disponerer for karies og proteseproblemer), obstipasjon, akkomodasjonsparese, vannlatningsbesvær hos eldre menn, urinretensjon, svetting.

5. Hematologiske: Leukopeni, trombocytopeni, eosinofili forekommer, men er sjelden.

6. Andre:

   1. Vektøkning, kvalme, svekket libido, pruritus, eksantem, svimmelhet, hodepine (ofte vanskelig å vurdere), endret smaksoppfatning.

   2. Hyponatremi kan forekomme, spesielt hos eldre mennesker og ved samtidig bruk av andre legemidler som gir hyponatremi (for eksempel diuretika). Tilstanden må mistenkes hvis pasienten utvikler utpreget søvnighet, sløvhet, konfusjon og/eller kramper.

Graviditet, amming

Graviditet: Det er lite data på potensiell risiko for teratogenitet, men de foreliggende epidemiologiske data viser at risikoen for medfødte misdannelser er lave, med unntak av funn av en liten økt risiko for hjertemisdannelser i svenske helsedatabaser. I sjeldne tilfeller kan bruk tett opp mot fødsel gi seponeringssymptomer (irritabilitet, tremor, kramper) hos nyfødte. Studier på barn opp til førskolealder har ikke gitt holdepunkter for langtidseffekt på psykomotorisk utvikling. Ved behov for oppstart med antidepressiv i svangerskapet anbefales heller oppstart med SSRI.

Amming: Det er lite data som gjelder amming ved bruk av TCA. Legemidlene går over i morsmelk, men det er liten risiko for påvirkning av barnet og det er ifølge en nyere metaanalyse forenlig med bruk av TCA ved amming. Ved langvarig bruk eller høy dosering hos ammende, bør barnet likevel observeres for legemiddeleffekter som forstoppelse, sedasjon, dårlig sugeevne mfl..

Se også G7 og G8.

Forsiktighetsregler

Trisykliske antidepressiver har høy akutt toksisitet, og ved selvmordsfare må tablettene tas hånd om på forsvarlig måte, f.eks. av pårørende. TCA er klassifisert som potensielt trafikkfarlige. Fare for legemiddelinteraksjoner, se Legemiddelverkets interaksjonssøk. Se også de enkelte substansene.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for noen av innholdsstoffene. 

Må ikke gis samtidig med MAOH eller de første to ukene etter behandling med uselektive, irreversible MAOH.

Spesielle forhold hos eldre/kontraindikasjoner

Se G24 Legemiddelgjennomgang, NorGeP og STOPP-2

Nettressurser

metodebok.no Laboratorietjenester (OUS). Analyser farmakologi inkl legemidler og farmakogenetiske analyser.