Egenskaper

Hemmer av transkripsjonsfaktoren hypoksi-induserbar faktor 2 alfa (HIF-2α). 

Ved normale oksygennivåer er HIF-2α mål for degradering av von Hippel-Lindau (VHL)-protein. VHL-proteinet er en tumor suppressor, og ved enkelte krefttyper foreligger mutasjon i VHL-genet som fører til nedsatt funksjon av VHL-proteinet. Dette kan resultere i redusert nedbrytning og dermed akkumulering av HIF-2α i kreftcellene. Følgelig kan HIF-2α da translokere inn i nukleus og regulerer ekspresjon av ulike gener som er assosiert med cellulær proliferasjon, angiogenese og tumorvekst. 

Belzutifan binder til HIF-2α og hindrer belzutifan HIF-2α-HIF-1β-interaksjon og dette kan føre til redusert transkripsjon og ekspresjon av ulike HIF-2α-målgener. 

Belzutifan er ansett som et "first-in-class" medikament.

Farmakokinetikk

Absorbsjon Etter oral enkeltdose administrering av 120 mg belzutifan oppstod maksimal plasmakonsentrasjon (median T_maks) 1 til 2 timer etter dosering. Et fett- og kaloririkt måltid forsinket maksimal konsentrasjon av belzutifan med omtrent 2 timer, men hadde ingen effekt på eksponeringen (AUC).

Distribusjon Basert på den populasjonsfarmakokinetiske analysen er gjennomsnittlig (CV %) distribusjonsvolum 120 liter (28,5 %). Plasmaproteinbinding av belzutifan er 45 %. Blod-til-plasma-konsentrasjonsratio av belzutifan er 0,88.

Metabolisme primært av UGT2B17 og CYP2C19 og i mindre grad av CYP3A4. Pasienter som er langsomme omsettere av både UGT2B17 og CYP2C19 har høyere eksponering for belzutifan, hvilket kan øke insidensen og alvorligheten av bivirkninger av belzutifan, og skal overvåkes nøye (se SPC pkt. 4.4 og 4.8).

Eliminasjon er omtrent 14 timer, ca. 50 % i urinen og ca. 50 % i feces primært som inaktive metabolitter. Omtrent 6 % av dosen ble gjenfunnet som modersubstans i urinen.

Populasjonsfarmakokinetisk analyse tyder på verken alder, kjønn, etnisitet og kroppsvekt har klinisk effekt på farmakokinetikken.

Spesielle populasjoner: Se SPC.

Indikasjoner

• Nyrecellekarsinom (RCC) 

  som monoterapi til behandling av voksne pasienter med avansert klarcellet nyrecellekarsinom som har progrediert etter to eller flere behandlingslinjer som inkluderte en PD-(L)1-hemmer og minst to VEGF-målrettede behandlinger. 

• von Hippel-Lindaus (VHL)-sykdomsassosierte svulster 

  som monoterapi til behandling av voksne pasienter med von Hippel-Lindaus sykdom som trenger behandling for assosiert, lokalisert nyrecellekarsinom (RCC), hemangioblastomer i sentralnervesystemet (CNS) eller nevroendokrine tumorer i bukspyttkjertelen (pNET), og hvor lokaliserte prosedyrer er uegnet.

Dosering og administrasjon

Spesialistoppgave. Behandling initieres og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. 

Dosering Anbefalt dose er 120 mg belzutifan (tre 40 mg tabletter) administrert én gang daglig, til samme tid hver dag. Behandling bør fortsette inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet oppstår.

Glemt dose Dersom en dose glemmes kan den tas så snart som mulig den samme dagen. Den vanlige daglige dosen skal gjenopptas neste dag. Det skal ikke tas ekstra tabletter som erstatning for den glemte dosen. Ved oppkast når som helst etter inntak skal ikke en ny dose tas. Neste dose skal tas neste dag. 

Dosejusteringer 

• Ved bivirkninger (anemi, hypoksi og andre bivirkninger), se SPC pkt 4.2 tabell 1. 

• Ingen dosejustering anbefalt for eldre eller for pasienter med nedsatt nyre- og/eller moderat nedsatt leverfunksjon.

Administrasjon oral.

Overdosering

Det finnes ingen spesifikk behandling for overdose av belzutifan. 

Ved mistanke om overdose, dersom nødvendig, holdes belzutifan tilbake og støttende behandling igangsettes. 

Den høyeste dosen av belzutifan som ble studert klinisk var 240 mg total daglig dose (120 mg to ganger daglig eller 240 mg én gang daglig). Grad 3 hypoksi forekom ved 120 mg to ganger daglig og grad 4 trombocytopeni forekom ved 240 mg én gang daglig.

Se G12.  

Bivirkninger

De vanligste bivirkningene var anemi (84,2 %), fatigue (42,7 %), kvalme (24,1 %), dyspné (21,4 %), svimmelhet (17,9 %) og hypoksi (16,3 %). 

De vanligste bivirkningene av grad 3 eller 4 var anemi (28,8 %) og hypoksi (12,2 %). 

De vanligste alvorlige bivirkningene var hypoksi (7,1 %), anemi (4,7 %) og dyspné (1,2 %).

Se SPC for utdypende.

Kontraindikasjoner

• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene

• Graviditet hos pasienter med VHL-sykdomsassosierte tumorer

Graviditet, amming

Fertile kvinner/Prevensjon hos menn og kvinner Graviditetsstatus til fertile kvinner skal verifiseres før oppstart av behandling med belzutifan. Belzutifan kan forårsake embryo-føtal skade, inkludert fosterdød, når det gis til en gravid kvinne (se SPC pkt. 4.4 og 5.3). Fertile kvinner skal informeres om den mulige risikoen for fosteret. 

Fertile kvinner skal bruke svært effektiv prevensjonsmetode under behandling med belzutifan, og i minst 1 uke etter siste dose. Bruk av belzutifan kan redusere effekten av hormonelle prevensjonsmidler. Pasienter som bruker hormonelle prevensjonsmidler skal rådes til å bruke en alternativ ikke-hormonell prevensjonsmetode, eller så skal mannlig partner bruke kondom, under behandling med belzutifan (se SPC pkt. 4.5). 

Graviditet Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av belzutifan hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se SPC pkt. 5.3). Nyrecellekarsinom Belzutifan skal ikke brukes under graviditet med mindre den kliniske tilstanden til kvinnen krever behandling med belzutifan. Von Hippel-Lindaus (VHL)-sykdomsassosierte tumorer Belzutifan er kontraindisert ved graviditet (se SPC pkt. 4.3). Dersom graviditet oppstår under behandling med belzutifan skal behandlingen avsluttes. 

Amming Det foreligger ikke tilstrekkelig informasjon om utskillelse av belzutifan eller dets metabolitter i morsmelk hos mennesker, deres effekter på barn som ammes, eller på melkeproduksjon. På grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger hos barn som ammes, skal kvinner rådes til ikke å amme under behandling med belzutifan og i 1 uke etter siste dose. 

Fertilitet Basert på funn i dyr kan belzutifan svekke fertiliteten hos menn og kvinner med reproduktiv potensial (se SPC pkt. 5.3). Pasienter skal informeres om denne mulige risikoen. Reversibiliteten av effekten på fertilitet er ikke kjent. 

Kontroll og oppfølging

Spesialistoppgave.

Forsiktighetsregler

Anemi Det er rapportert tilfeller av anemi hos pasienter behandlet med belzutifan i kliniske studier (se SPC pkt. 4.8). Pasienter skal overvåkes for anemi før oppstart av og regelmessig under behandling med belzutifan. Hos pasienter som utvikler grad 3 anemi skal belzutifan tilbakeholdes og pasienten skal behandles i henhold til standard medisinsk praksis, inkludert administrering av erytropoiese-stimulerende middel (ESA), inntil forbedring til ≤ grad 2 (se forskrivningsinformasjon for ESA-er for mer informasjon). Ved tilbakevendende grad 3 anemi skal belzutifan seponeres. Hos pasienter som utvikler grad 4 anemi skal belzutifan tilbakeholdes, og permanent seponeres ved tilbakevendende grad 4 anemi (se SPC pkt. 4.2). 

Hypoksi Det er rapportert tilfeller av hypoksi hos pasienter behandlet med belzutifan i kliniske studier (se SPC pkt. 4.8). 5 Pasienters oksygenmetning skal overvåkes med pulsoksymetri før oppstart av og regelmessig under behandling med belzutifan. Ved grad 3 asymptomatisk hypoksi skal det vurderes å gi oksygenbehandling og om behandlingen skal fortsette eller tilbakeholdes. Dersom behandlingen tilbakeholdes skal belzutifan gjenopptas med redusert dose. Hos pasienter med grad 3 symptomatisk hypoksi skal belzutifan tilbakeholdes, hypoksi behandles, og belzutifan gjenopptas med redusert dose. Ved tilbakevendende symptomatisk hypoksi skal behandlingen seponeres. Ved grad 4 hypoksi skal behandlingen seponeres permanent (se SPC pkt. 4.2). 

Embryo-føtal toksisitet: Fertile kvinner Belzutifan kan forårsake embryo-føtal skade hos mennesker, inkludert fosterdød (se SPC pkt. 4.6 og 5.3). Graviditetsstatus til fertile kvinner skal verifiseres før oppstart av behandling med belzutifan. Fertile kvinner skal bruke svært effektive prevensjonsmetoder under behandling med belzutifan, og i minst 1 uke etter siste dose, på grunn av den mulige risikoen for fosteret (se SPC pkt. 4.5 og 4.6). CNS-blødning hos pasienter med VHL-sykdomsassosierte CNS-hemangioblastomer (CNS-HB) 

CNS-blødning, inkludert med dødelig utfall, har blitt observert hos pasienter med VHLsykdomsassosiert CNS-HB. Leger skal være oppmerksomme på symptomer eller tegn på CNS-blødning hos pasienter med VHL-sykdomsassosiert CNS-HB som behandles med belzutifan. Informasjon om hjelpestoffer Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) i hver tablett, og er så godt som «natriumfritt». 

Interaksjoner

Se DMP interaksjonssøk for belzutifan.

Metodevurdering

Se Nye metoder for belzutifan.

Informasjon til pasient

Prevensjon, bivirkninger, forsiktighetsregler og interaksjoner.

Belzutifan har liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Svimmelhet og tretthet kan forekomme etter administrering av belzutifan (se SPC pkt. 4.8). Pasienter skal rådes til ikke å kjøre bil og bruke maskiner før de er rimelig sikre på at behandlingen med belzutifan ikke påvirker dem negativt.

Kilder

SPC Belzutifan (Welireg^®).