Kort oppsummering

• Symptomer: De vanligste hudreaksjonene er eksantemer, urtikaria, angioødem og toksisk epidermal nekrolyse. Farlige legemiddelraksjoner i hud er sjeldne og eksempler på dette er Stevens Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse (TEN).

• Diagnostikk: Anamnese. Ev. RAST ved mistanke om penicillinallergi. 

• Legemiddelbehandling: Seponere mistenkt utløsende legemiddel. Lokale glukokortikoider gis symptomatisk. Antihistaminer ved urtikarielle reaksjoner. Førstegenerasjons antihistaminer mot kløe. Ved toksisk epidermal nekrolyse og alvorlig Stevens-Johnsons syndrom kan en gi glukokortikoider systemisk og/eller høydose immunoglobuliner i.v. dersom oppstart tidlig i sykdomsforløpet. Økende dokumentasjon for at ciklosporin bør få en mer sentral plass i behandling. Kolonistimulerende faktor kan vurderes ved uttalt levkopeni, spesielt nøytropeni med nøye monitorering for å bedre reepitelialisering.Toksisk epidermal nekrolyse: Behandling på brannskadeavdeling.

Generelt

De fleste legemidler kan gi utslett i en eller annen form. 2–5 % av alle hospitaliserte pasienter får en kutan legemiddelreaksjon. Se også G5 Bivirkninger som klinisk problem.

Etiologi

Kutane bivirkninger av legemidler kan deles inn i akutte reaksjoner og reaksjoner etter lang tids bruk. De kan skyldes immunologisk betinget hypersensitivitet (allergi), ikke-immunologisk aktivering av effektormekanismer, toksisk effekt (overdosering og interaksjoner), eller være idiosynkratiske. Et legemiddel vil ofte typisk utløse en bestemt type reaksjon, men variasjonen i reaksjon på et og samme legemiddel kan være stor. Kryssreaksjoner mellom ulike kjemiske forbindelser forekommer også (f.eks. mellom penicilliner og cefalosporiner og mellom sulfonamider, sulfonylurea og tiazider).

Ved allergisk type 1-reaksjon er urtikaria og angioødem typisk, ved type 3-reaksjon sees vaskulitter og ved type 4-reaksjon kontakteksem og erythema multiforme. Ikke-allergiske reaksjoner, som f.eks. håravfall av cytostatika, er ofte forutsigbare, mens allergiske reaksjoner er uforutsigbare. Noen eksempler på legemidler som gir typiske legemiddelreaksjoner:

• Penicillin og sulfonamider er blant de legemidler som hyppigst gir utslett. Dette er som oftest makulopapuløst, men urtikaria og erythema multiforme er også vanlig. De fleste med mononukleose utvikler et makulopapuløst utslett hvis ampicillin gis. Det er antatt at ampicillineksantemet skyldes en ikke-immunologisk reaksjon, og de fleste som har hatt slikt eksantem vil senere tåle penicilliner. Av legemidler er penicillin en av de hyppigste årsaker til livstruende anafylaktisk reaksjon.

• P‑piller kan etter seponering gi håravfall likt det en ser etter svangerskap (telogent effluvium). Systemiske østrogener kan gi flekkvise brune pigmenteringer på lyseksponert hud, spesielt ansiktet (cloasma).

• Fenazon gir fiksert legemiddelutslett (exanthema fixum), en inflammert rød flekk som etterlater mørk pigmentering og som på nytt kommer tilbake på samme lokalisasjon ved gjentatt inntak av preparatet.

• Gull gir hyppig hudsymptomer og forandringer som varierer fra kløe, makulopapuløst utslett til papuloskvamøse forandringer.

• Lamotrigin og andre antiepileptika, spesielt fentyoin kan gi Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. For lamotrigin reduseres risikoen ved langsom opptrapping.

Symptomer

De viktigste hudreaksjonene:

• Eksantemer er den hyppigste reaksjon av legemidler og er typisk makulopapuløse forandringer. Årsaken er ofte penicilliner, sulfonamider, gull, karbamazepin, tiazider, barbiturater, men også flere andre legemidler.

• Urtikaria og angioødem er nest hyppigste reaksjonsform av legemidler. Ikke-immunologisk urtikaria kan bl.a. utløses av acetylsalisylsyre (hyppigste årsak), andre NSAID og morfin. I disse tilfellene er reaksjonen typisk svak. Urtikaria og angioødem kan også fremkalles av straksallergisk (type 1) reaksjon. Årsaker kan da særlig være penicilliner, sulfonamider, acetylsalisylsyre, ACE-hemmere, røntgenkontrastmidler, fremmede proteiner (allergi-desensibilisering og virusvaksiner). Legemidlet bør i slike tilfeller straks seponeres; gjentatt eksponering øker risikoen for anafylaktisk reaksjon.

• Toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) med utslett og smerter i hud etterfulgt av løsning og avstøting av epidermis er en livstruende tilstand. Stevens-Johnsons syndrom har slimhinneengasjement med atypiske erythema multiforme-lesjoner. Mange legemidler kan forårsake disse tilstandene, bl.a. sulfonamider, karbamazepin, fentyoin, lamotrigin, acetylsalisylsyre og andre NSAID.

• Andre legemiddelinduserte reaksjoner er bulløse utslett, eksfoliative dermatitter, fiksert eksantem, pigmenteringer, purpura, vaskulitter, erythema multiforme og Stevens–Johnsons syndrom, håravfall og fotosensibilisering.

• Legemidler kan også forverre eksisterende hudlidelser. Eksempler på dette er anabole steroider som forverrer akne, kalsiumblokkere som forverrer ødemproblematikk ved leggsår og litium, betablokkere, hydroksyklorokin, interferon og ACE-hemmere som kan forverre psoriasis.

• Maligne hudtumores oppstår langt hyppigere hos immunsupprimerte enn i normalbefolkningen. Spesielt er klinisk utypiske plateepitelkarsinomer vanlige hos organtransplanterte og øker med varighet på immunsuppressiv behandling og styrke på immunsuppresjonen. Av etiologisk betydning for cancerutvikling i denne gruppen regnes også UV‑stråling og humane papillomavirus (HPV).

Diagnostikk

Anamnesen er avgjørende i diagnostikken av legemiddelutslett. Man søker både et tidsmessig samband mellom oppstart av aktuelt legemiddel og reaksjonstidspunkt, og man ser om selve utslettet er typisk for den mistenkte legemiddelreaksjon. Smerter i hud, blemmedannelser og affeksjon av slimhinner kan indikere begynnende utvikling av alvorlig legemiddelreaksjon. Legemiddeleksantemer kan ligne eksantemer som utløses av andre årsaker som f.eks. infeksjon.

Provokasjon med mistenkt legemiddel gitt i symptomfri fase anbefales ikke, fordi senere utbrudd kan bli alvorligere. Testing med mistenkt legemiddel gitt i symptomfri fase anbefales kun utført ved spesialallergologisk laboratorium av trent personale etter standardiserte protokoller. Antistoffer mot spesifikke IgE-antigener kan anvendes ved mistanke om penicillinallergi. Håndkjøpspreparater og naturlegemidler oppfattes ofte ikke som legemidler av pasienten, og bruk av slike må man spørre spesifikt om.

Behandling

Man seponerer det legemidlet som mest sannsynlig er årsaken. Dersom utslettet raskt forsvinner ved seponering av mistenkt legemiddel, taler det for at dette er årsaken. Lokale glukokortikoider gis symptomatisk, særlig ved eksematøse reaksjoner. Antihistaminer har best effekt ved urtikarielle reaksjoner. Førstegenerasjons antihistaminer er best mot kløe.
Toksisk epidermal nekrolyse og alvorlig Stevens-Johnsons syndrom krever innleggelse på hudavdeling eller medisinsk avdeling, og det kan bli aktuelt å gi høydose immunoglobuliner i.v. eller glukokortikoider systemisk dersom en starter etter kort sykehistorie. Det må understrekes at behandlingen er omdiskutert. Ciklosporin synes å få en mer sentral plass i behandling av TEN.Toksisk epidermal nekrolyse der huden løsner i store områder som ved en 2. grads forbrenning, er en svært alvorlig tilstand som ofte krever hurtig innleggelse og behandling på brannskadeavdeling.

Legemiddelomtaler og preparater

L16 Glukokortikoider til bruk på hud og munnslimhinne

…

L9 Histamin H1‑antagonister

L1 Immunglobuliner