Egenskaper

Inklisiran er første medikament i en ny klasse kolesterolsenkende midler med lang virkningstid. Inklisiran er et lite, interfererende RNA-molekyl (siRNA) som etter opptak i leverceller hemmer produksjonen av PCSK9 (proproteinkonvertasesubtilisin/kexin-type 9) ved å forårsake selektiv nedbrytning av PCSK9 mRNA. RNA-molekylet er dobbelttrådet og konjugert på sense-tråden med triantennært N-acetylgalaktosamin (GalNAc) for å fasilitere opptak i hepatocytter via asialoglykoproteinreseptoren. Sekvenslikhet med PCSK9 mRNA gir selektiv nedbrytning av PCSK9 mRNA via RNA-indusert slukningskompleks (RISC). Nedbrytning av PCSK9 mRNA hindrer PCSK9 proteintranslasjon. Lavere nivåer av PCSK9 medfører at en økt andel av LDL-reseptorene resirkuleres istedenfor å brytes ned. Dermed blir det flere LDL-reseptorer tilgjengelige for opptak av LDL i levercellene. Effekten av inklisiran på LDL-kolesterol er vist i fase 3-studier som inkluderte pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (FH) eller vedvarende økt LDL-kolesterol av annen årsak til tross for maksimal tolerabel statindose, ev. i kombinasjon med ezetimib, kombinert med økt risiko for eller påvist aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. Studiene viste ca. 50 % reduksjon av LDL-kolesterol sammenlignet med placebo, mens HDL-kolesterol ikke ble påvirket.
Effekt på kliniske endepunkt er så langt ikke undersøkt, men studier pågår (per 2021). Resultater fra en studie med harde endepunkter (kardiovaskulære hendelser/mortalitet) er forventet i 2026.

Farmakokinetikk

Ved det anbefalte doseringsregimet på 284 mg når plasmakonsentrasjonen en topp omtrent 4 timer etter dosering og faller til ikke-detekterbart nivå innen 48 timer etter dosering. Selektiv målstyring av inklisiran til hepatocytter, hvor det inkorporeres i RNA-indusert slukningskompleks (RISC), fører til en langvarig effekt utover det som forventes ut fra eliminasjonshalveringstiden i plasma på 9 timer. En enkelt injeksjon medfører reduserte nivåer av PCSK9 etter ett døgn og av LDL-kolesterol etter 2 døgn. Laveste nivå av begge nås etter ca. 4 døgn og forblir lavt så lenge behandlingen pågår.

Indikasjoner

Inklisiran er godkjent til behandling av voksne pasienter med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) eller blandet dyslipidemi, som tillegg til diett:

• i kombinasjon med et statin eller statin sammen med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som ikke oppnår LDL-kolesterolmål med maksimal tolerert dose av et statin, eller:

• alene eller i kombinasjon med andre lipidsenkende behandlinger hos pasienter som er statinintolerante, eller der et statin er kontraindisert.

Dosering og administrasjon

En dose (284 mg) injiseres subkutant, helst på abdomen. Injeksjonen gjentas etter 90 dager og deretter hver 6. måned. Ingen dosejustering nødvendig hos eldre eller hos pasienter med lett til moderat redusert lever- eller nyrefunksjon.

Bivirkninger

I hovedsak begrenset til milde til moderate reaksjoner på injeksjonsstedet.

Forsiktighetsregler

Hemodialyse bør ikke utføres i minst 72 timer etter dosering med inklisiran. Pga. begrenset erfaring anbefales forsiktighet ved alvorlig nedsatt lever- eller nyrefunksjon.

Graviditet, amming

Graviditet: Erfaring med bruk hos gravide mangler.
Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler.