Egenskaper

Aldosteronantagonistene (MRA) binder seg til den intracellulære mineralkortikoidreseptoren (MR) og hemmer derved kompetitivt bindingen av aldosteron. Dermed reduseres aldosteroninduserte effekter i en rekke vev. I de distale nyretubuli reduseres reabsorpsjon av natrium og utskillelse av kalium-, magnesium- og hydrogenioner. Størst effekt i kombinasjon med tiazider eller slyngediuretika. Andre aldosteroninduserte effekter som kan motvirkes, er: kardial og perivaskulær fibrose, venstre ventrikkel hypertrofi og remodellering, myokardial nekrose, vaskulær skade og inflammasjon, endotelial dysfunksjon, økt effekt av katekolaminer. I tillegg til hovedproduksjonen i binyrebarken produseres aldosteron også i andre vev, bl.a. i hjerte og blodårer. Aldosteron øker ved flere kardiovaskulære lidelser, særlig ved hjertesvikt. Kardiale og vaskulære gunstige effekter av aldosteronantagonister synes å kunne forekomme ved doser som gir små effekter på elektrolytter. Aldosteronantagonistene klassifiseres i to grupper: ikke-selektive (spironolakton og kanrenoat) og selektive (eplerenon, finerenon). De ikke-selektive binder seg også til androgen-, østrogen- og progesteronreseptorer. Derved utøver de antiandrogene, partielle østrogene og progestine (gestagene) effekter. Dessuten er spironolakton vist å hemme produksjonen av testosteron. Disse egenskapene er ansvarlig for noen av bivirkningene og begrenser den kliniske anvendelse av de ikke-selektive aldosteronantagonistene hos menn. Eplerenon har betydelig høyere selektivitet for MR og utøver ikke effekter via andre steroidreseptorer. Finerenon er en ikke-steroid, selektiv MRA som har tilnærmet lik affinitet for epitelialt vev (bl.a. nyretubuli, tarmepitel) og ikke-epitelialt vev (hjerte, blodkar, sentralnervesystemet etc).

Aldosteronantagonister er godt dokumentert i behandling av hjertesvikt, særlig hos pasienter med redusert ejeksjonsfraksjon (EF) hvor det er et av fire medikamenter med dokumentert effekt på overlevelse. Lavdosert spironolakton (25 mg daglig) er vist å redusere mortalitet ved hjertesvikt med nedsatt EF. Relativt lav dose eplerenon (25–50 mg daglig) reduserte mortalitet ved venstre ventrikkel-dysfunksjon (redusert EF) etter gjennomgått hjerteinfarkt. Spironolakton er også vist å redusere reinnleggelse for hjertesviktforverring, men ikke mortalitet, hos pasienter med hjertesvikt med bevart EF. 

Finerenon er godkjent og markedsført for behandling av pasienter med diabetes type 2 og kronisk nyresykdom basert på studier som viste effekt på kardiovaskulære hendelser.

Per mars 2025 er ikke hjertesvikt godkjent indikasjon. Finerenon reduserte et kompositt endepunkt av hjertesviktforverring og kardiovaskulær død sammenlignet med placebo hos hjertesviktpasienter med lett redusert EF (alle over 40 %) i Finearts-HF studien, men hele effekten var på episoder med hjertesviktforverring, ingen effekt på kardiovaskulær død. I studien ga en 20 eller 40 mg en gang daglig avhengig av glomerulær filtrasjonsrate (GFR) ved inklusjon, men svært få fikk dosen over 20 mg.

Alle MRA medfører økt risiko for hyperkalemi og kalium må derfor monitoreres nøye. Det er sannsynlig at en i hjertesviktbehandling oppnår ønsket effekt ved lave doser (25 mg for spironolakton og eplerenon) som i mindre grad gir hyperkalemi.

Indikasjoner

Hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (EF): Klasse 1A (sterk) anbefaling. Gis sammen med en hemmer av renin-angiotensinsystemet (ACE-hemmer eller en angiotensinreseptor-neprilysin-hemmer, se L8 Midler med virkning på renin–angiotensinsystemet), betablokker (L8 Adrenerge betareseptorantagonister og alfa-1/betareseptorantagonister) og en SGLT2-hemmer (L3 SGLT2-hemmere (glifloziner)). 

Hypertensjon i kombinasjon med annen behandling. 

Ødemer utløst av hjertesvikt, leversykdom, nefrotisk syndrom eller annen genese, spesielt ved mistanke om hyperaldosteronisme. Ofte i kombinasjon med slyngediuretika (L8 Slyngediuretika). Ved primær hyperaldosteronisme (Conns syndrom) brukes aldosteronantagonist alene, likeledes er det aktuelt ved uttalt sekundær hyperaldosteronisme ved leversvikt. 

Brukes også ved tilstander hvor behandling med andre diuretika ønskes kombinert med profylakse mot kalium/magnesiumtap eller hvor behandlingen allerede har ført til kalium/magnesiumtap. 

Dosering og administrasjon

Hypertensjon og ødemer: Gi laveste dose som er forenlig med tilstrekkelige kliniske effekter og normale elektrolytter. Økt risiko for bivirkninger og elektrolyttforstyrrelser ved økt dose. 

Hjertesvikt: Reduksjon i dødelighet og nye innleggelser for hjertesvikt er vist ved doser på 25 mg for spironolakton og eplerenon. Dosering er avhengig av kalium- og nyrefunksjon. Dosen kan økes til 50 mg, men med økt risiko for hyperkalemi. Hvis kalium stiger til ≥5 mmol/liter skal dosen reduseres til maks 25 mg og hvis kalium stiger ≥ 5,5 mmol/liter skal medikamentet vanligvis seponeres. Finerenon gis vanligvis med startdose 20 mg, men kan vurderes økt til 40 mg forutsatt normal GFR.

Bivirkninger

Hyperkalemi. Nyresvikt. Gastrointestinale plager, tretthet, hodepine. Erytematøse hudreaksjoner. Spironolakton og kanrenoat kan (særlig ved høye doser) gi endokrine bivirkninger (gynekomasti, impotens, testisatrofi, menstruasjonsforstyrrelser) som reverseres ved seponering. Eplerenon gir ikke disse endokrine bivirkningene. 

Alvorlig hyperkalemi ev. med bradykardi og AV blokk ved nedsatt nyrefunksjon eller ved kombinasjon med kaliumtilskudd, ACE hemmer eller angiotensin II-reseptorantagonist. Metabolsk acidose kan forekomme, men sjelden i kombinasjon med tiazider. 

Graviditet, amming

Graviditet: Spironolakton og kanrenoat anbefales ikke brukt under graviditet pga. endokrine bivirkninger, særlig risiko for antiandrogen effekt på fosteret. Finerenon frarådes brukt til gravide.

Amming: Selv om overgangen av spironolakton til morsmelk er minimal, bør legemidlet ikke brukes av ammende. Opplysninger vedrørende eplerenon og kanrenoat mangler.  Risiko for spedbarn som ammes kan heller ikke utelukkes for finerenon.

Kontraindikasjoner

Hyperkalemi, kontraindisert ved s-kalium > 6 mmol/L, relativ ved s-kalium > 5.5 mmol/L. Alvorlig nyresvikt med GFR< 30. Hyponatremi. Kalium-, magnesiumsparende diuretika må ikke gis til pasienter med hyperkalemi. Addisons sykdom. Skal ikke gis til barn.

Forsiktighetsregler

Behandling krever nøye kontroll av kalium og kreatinin mhp. risiko for hyperkalemi og nyresvikt. Ved kombinasjon av kalium-, magnesiumsparende diuretika med ACE-hemmere eller angiotensin II-reseptorantagonist kreves tett oppfølging med nøye kontroll av serum-kalium. Risiko for raskt utviklende alvorlig hyperkalemi og nyresvikt. Forsiktighet ved alvorlig nyresvikt, kan ev. brukes i kombinasjon med medikamenter som binder kalium i mage-tarmkanalen som f.eks. natriumzirkoniumsyklosilikat (Lokelma) eller patiromer (Veltassa). 

Kontroll og oppfølging

Nyrefunksjon, serum-kalium og andre elektrolytter (natrium, magnesium, klorid) før og under behandling. Leverfunksjon. Seponer ved hyperkalemi.

Informasjon til pasient

Informer om mulige endokrine bivirkninger ved bruk av spironolakton og kanrenoat. 

Ta kontakt med lege hvis det opptrer uvanlige symptomer (tørste, kvalme, leddsmerter osv.) eller hvis vekten øker uforholdsmessig. 

Kilder

Ahmed H, VanderPluym C. Medical management of pediatric heart failure. Cardiovasc Diagn Ther 2021;11(1):323-335 

Amandi S, Conway J, George K, Martinez HR, Asante-Korang A, Goldberg CS, Davies RR, Miyamoto SD, Hsu DT. Evaluation and management of chronic heart failure in children and adolescents with congenital heart disease: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2024; 151:e33-e50 

Drugs. Com: Eplerenone: https://Eplerenone Monograph for Professionals - Drugs.com. Februrary 14, 2024 

McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, Burri H, Butler J, Čelutkienė J, Chioncel O, Cleland JGF et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J;2021;42(36):3599–3726 

Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The Effect of Spironolactone on Morbidity and Mortality in Patients with Severe Heart Failure. N Engl J Med. 1999; 341(10): 709-717 

Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med. 2003;348(14): 1309-1321 

Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, Clausell N, Desai AS, Diaz R, Fleg JL, Gordeev I, Harty B, Heitner JF, Kenwood CT, Lewis EF, O’Meara E, Probstfield JL, Shaburishvili T, Shah SJ, Solomon SD, Sweitzer NK, Yang S, McKinlay SM. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med.2014;370(15): 1383-1392 

Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, Joseph A, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Ruilope LM. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes N Engl J Med 2021;385:2252-2263 

Solomon SD et al. Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction N Engl J Med 2024;391:1475-1485 

Vaduganathan M et al. Finerenone in heart failure and chronic kidney disease with type 2 diabetes: FINE-HEART pooled analysis of cardiovascular, kidney and mortality outcomes. Nat Med 2024. 30, 3758–3764 

Weisert M, Su JA, Menteer J, Shaddy RE, Kantor PF. Drug treatment of heart failure in children: gaps and opportunities. Pediatric Drugs (2022) 24:121–136