Kort oppsummering

• Autoimmun sykdom:Cytostatiske immunsuppressiva (azatioprin, syklofosfamid, metotreksat, mykofenolat): indisert ved utilstekkelig effekt/bivirkninger av glukokortikoider eller der sykdommen har svært alvorlig karakter.

• Legemidlene: 

  1. Azatioprin: Indikasjon: Alvorlige former for kroniske immunopatier (SLE, autoimmun hepatitt, ev. RA). Dosering: 2,0–2,5 mg/kg. 

  2. Syklofosfamid: Indikasjon: Systemiske vaskulitter, ev. SLE og andre kroniske immunopatier. Dosering: 1,5–2,5 mg/kg (ev. intravenøs høydoseterapi). 

  3. Metotreksat: Indikasjoner: Psoriasis, RA, polymyositt, storkarsvaskulitt, sarkoidose. Dosering: Psoriasis 7,5 mg/uke. Andre kroniske immunopatier inkl. RA: 7,5 mg/uke økende til 15–20 mg/uke. Se L2.1.2.1 L2 Metotreksat.

  4. Mykofenolat: Indikasjon: Organtransplantasjon, ev. SLE og Wegeners granulomatose (GPA) med nyreaffeksjon. Dosering: 0,75–1,5 g x 2. 

Autoimmun sykdom, kronisk immunopati

Cytostatiske immunsuppressiva er indisert når glukokortikoider alene i nødvendige doser gir utilstrekkelig effekt eller uakseptable bivirkninger, eller hvis sykdommen har en særlig alvorlig eller aggressiv karakter. I dag brukes vesentlig tre cytostatiske immunsuppressiva: syklofosfamid og metotreksat. Mykofenolat er i økende bruk, spesielt ved SLE, men også ved GPA (tidligere kalt Wegeners granulomatose) med nyreaffeksjon og ved sarkoidose.

Virkningsmekanisme

Aktiv celledeling er et viktig ledd i de fleste immunologiske reaksjoner. Cytostatiske immunsuppressiva hemmer celler i rask proliferasjon. Syklofosfamid har i tillegg toksisk effekt på hvilende celler, inkludert lymfocytter. Midlene har effekt på mange komponenter av immunsystemet, og den kliniske effekten varierer fra pasient til pasient og fra sykdomsgruppe til sykdomsgruppe. Nettoeffekten på immunsystemet kan også avhenge av den anvendte dose. De cytostatiske immunsuppressiva har også antiinflammatoriske effekter som kan være klinisk viktige. Under behandlingen kan man registrere en rekke immunologiske effekter hos pasienten, f.eks. endring i antall B‑ og T‑lymfocytter i blod, fall i serumkonsentrasjonen av immunkomplekser, men man har ingen praktisk anvendelige immunologiske laboratorieparametre for styring av behandlingen. Behandlingseffekten må evalueres klinisk og ved generelle laboratorietester for inflammatorisk aktivitet som SR og CRP, samt tester som måler affeksjon av enkeltorganer, f.eks. nyrer, lever. Dette understreker betydningen av å ha definert klare behandlingsparametere/reponsparametere før oppstart av behandlingen.

Klinisk effekt

Det er utført få kontrollerte undersøkelser med de enkelte legemidler, og særdeles få sammenlignende studier av de enkelte cytostatiske immunsuppressivas kliniske effekt. Derfor vil den enkelte klinikers erfaringer ofte avgjøre legemiddelvalget og man vil for de største sykdomsgruppene også kunne basere seg på internasjonale behandlingsretningslinjer. Syklofosfamid er det mest virksomme immunsuppressive legemiddel av de nevnte, men azatioprin og metotreksat har størst klinisk anvendelse. Årsakene er nok at syklofosfamid assosieres med kreftbehandling, og at det er vanlig å anse syklofosfamid som mer problematisk enn azatioprin og metotreksat mht. bivirkninger. Det er likevel viktig å understreke at ved enkelte alvorlige former for immunopatier, slik som aggressive former for GPA og andre former for alvorlige systemiske vaskulitter, blir syklofosfamid regnet som førstevalg og da oftest i kombinasjon med høye doser med glukokortikoider. Mens syklofosfamid dermed vil være førstevalg sammen med steroider ved enkelte alvorlige former for vaskulitter/immunopatier, vil de andre midlene ofte komme inn som steroidsparende midler hvis sykdommen ikke bringes under kontroll på en akseptabel vedlikeholdsdose av glukokortikoider (det vil ofte si en prednisolondose på over 10 mg/døgn). Ved artrittsykdom vil metotreksat være førstevalg i vedlikeholdsbehandling. 

Generelle bivirkninger

Cytostatiske immunsuppressiva kan gi en rekke alvorlige bivirkninger. Se også T2.1.2 T2 Bivirkninger av cytostatika. Spesielle bivirkninger finnes under omtalen av de enkelte legemidlene. 

• Nedsatt infeksjonsforsvar skyldes først og fremst immunsuppressive og antiinflammatoriske virkninger. Spesielt vil nøytropenien en ser forbigående med syklofosfamid gjøre pasienten infeksjonsutsatt i den aktuelle perioden. Ved adekvat styrt terapi med immunsuppressiva er imidlertid infeksiøse komplikasjoner neppe vesentlig mer problematiske enn ved glukokortikoidterapi.

• Beinmargshemming fører særlig til leukopeni og trombocytopeni (i alminnelighet doseavhengig) og sees spesielt forbigående ved bruk av syklofosfamid (nadirvivå 1–2 uker etter gitt infusjon).

• Langvarig bruk av cytostatiske immunsuppressiva kan medføre en viss økning i krefthyppighet. Syklofosfamid medfører større kreftrisiko enn azatioprin, og det er økt risiko ved økende kumulative doser. Det foreligger ingen data som tyder på at metotreksatbehandling ved kroniske immunopatier er assosiert med økt insidens av malign sykdom. Organtransplanterte har en særdeles stor økning i forekomst av hudkreft og lymfomer.

• Teratogene effekter er en erkjent risiko ved behandling med cytostatiske immunsuppressiva. Se også T2.1.2 T2 Karsinogene bivirkninger.

Legemidlene

1. Azatioprin er et mindre potent immunsuppressivt middel enn syklofosfamid, men bivirkningene ved de vanlig brukte doser er mindre problematiske (utslett, lungeaffeksjon, leveraffeksjon og cytopenier er de mest vanlige). Gis i alminnelighet i kombinasjon med glukokortikoid og vil da ofte virke steroidsparende.

   • Indikasjon: Alvorlige former for kroniske immunopatier f.eks. SLE (…) og kronisk autoimmun hepatitt (…). Ble benyttet rutinemessig ved organtransplantasjon fram til år 2000, gis i dag til enkelte organtransplanterte som ikke kan benytte mykofenolat. Se også omtalen av de respektive sykdommene i andre terapikapitler og spesiallitteratur.

   • Dosering, kontroll: Vanligvis 2,0–2,5 mg/kg kroppsvekt peroralt en gang i døgnet, helst til måltider.

     Blodbildet og biokjemiske leverprøver må følges hver uke de første 2 måneder, senere med 1–2 måneders intervaller.

   • Polymorfismer i enzymet metylentetrahydrofolatreduktase vil kunne gi nedsatt omsetning av azatioprin og vil derved disponere for økt toksisitet. Både analyse av polymorfisme i dette enzymet og måling av konsentrasjonen av en aktiv metabolitt av azatioprin (6-tioguanidnukleotid) i blod kan brukes til å styre dosen av legemidlet og dermed øke sikkerheten. Ved bruk av azatioprin bør en på vanlig måte være oppmerksom på interaksjoner, f.eks. øker bruk av allupurinol konsentrasjonen av azatitoprin, mens bruk av azatitoprin øker omsetningen av wafarin.

2. Mykofenolat er en hemmer av inosinmonofosfatdehydrogenase og hemmer derved DNA-syntesen, spesielt i T- og B-lymfocytter fordi disse er avhengig av nysyntese fra guanosinnukleotider. Regnes generelt som noe mer potent enn azatioprin.

   • Indikasjon: Profylakse mot avstøtning ved organtransplantasjon i kombinasjon med kalsineurinhemmere og glukokortikoider. Kan også anvendes ved kroniske immunopatier som SLE og GPA, spesielt ved nyreaffeksjon og ved sarkoidose.

   • Forsiktighet: som for syklofosfamid

   • Dosering, kontroll: Vanlig dosering er 0,75–1,5 g 2 ganger daglig. Kontroll av Hb, hvite og blodplater ukentlig de første 3 måneder, deretter hver 2.–3. måned. Kontroll av mykofenolatkonsentrasjon i plasma er ønskelig i løpet av 1 uke etter oppstart og ved mistanke om bivirkninger. Det har vist seg at trough-konsentrasjonen (C₀) av mykofenolat er dårlig korrelert med bivirkninger. Ved usikkerhet kan man estimere arealet under kurven (AUC) for mykofenolat ved å gjøre en forkortet AUC analyse ved hjelp av tre konsentrasjonsmålinger ved 0, 30 og 120 minutter etter inntak. Kalkulator for beregning av AUC er tilgjengelig på OUS Mykofenolat-AUC.

3. Syklofosfamid har effekter på forskjellige komponenter i immunsystemet og gir betydelig immunsuppresjon. Både antall og funksjon av B‑ og T‑lymfocyttene nedsettes. Syklofosfamid er et betydelig mer potent immunsuppressivt middel enn både azatioprin og metotreksat, og effekten inntrer hurtigere. Den antiinflammatoriske effekt er imidlertid noe mindre.

   • Indikasjon: Spesielt alvorlige former av kroniske immunopatier f.eks. systemiske vaskulitter som polyarteritis nodosa, GPA og Churg-Strauss vaskulitt (EGPA). Ved GPA og EGPA kan syklofosfamid velges initialt, og da i kombinasjon med glukokortikoider. Syklofosfamid er også indisert ved alvorlige former for SLE og andre kroniske immunopatier. Se også … og spesiallitteratur.

   • Forsiktighet: For å redusere infeksjonsrisikoen bør det anvendes doser som ikke fører til fall i nøytrofile granulocytter i blod under 1,0–1,5⋅10⁹/L. Selv om effekten på beinmargen oftest viser seg de første to uker av behandlingen, kan tegn på økende beinmargsdepresjon komme senere og kreve dosereduksjon. Ved persisterende leukopeni og spesielt ved høye akkumulerte doser av syklofosfamid, bør en få vurdert beinmargen (utstryk, biopsi og flow cytometri) med tanke på utvikling av myeloproliferativ sykdom/myelodysplasi.  Brukes ikke ved graviditet eller amming. Sikker prevensjon må brukes, og behandlingen stoppes minst 3 måneder før planlagt konsepsjon/svangerskap. Ev. vurdere nedfrysing av ovarialt vev/sæd før oppstart av behandling.

   • Bivirkninger: Syklofosfamidbehandling er assosiert med økt insidens av maligne sykdommer inkludert hudkreft, blærekreft og akutt myelogen leukemi. Likeens økt risiko for hemoragisk cystitt. Gonadetoksisiteten er uttalt og bør tillegges atskillig vekt ved indikasjonsstillingen hos yngre pasienter av begge kjønn. Hvis man velger bruk av syklofosfamid hos fertile kvinner, bør de få tilbud om nedfrysning av egg, og gonadefunksjonen kan følges i de første årene etter gitt cytostatika (FSH, LH, østradiol).

   • Dosering, kontroll:

     • Vanligvis 1,5–2,5 mg/kg kroppsvekt en gang i døgnet, intravenøst eller peroralt. I dag er den intravenøse administrasjonsformen mest vanlig. Den gir bl.a. lavere akkumulert totaldose.

       Blodbildet må følges hver uke de første to måneder, senere hver fjerde uke. Antall leukocytter i blodet bør ikke falle under 3,0⋅10⁹/1 og nøytrofile ikke under 1,0–1,5⋅10⁹/l. Urinundersøkelse, spesielt med henblikk på hematuri, må utføres til samme tidspunkter.

     • Intravenøs høydoseterapi (pulsterapi) i doser på 0,5–1 g/m², oftest med 1–3 måneders (initialt inntil hver 14. dag) intervaller benyttes ved enkelte former for kronisk immunopati, bl.a. ved alvorlig SLE. Det er for tidlig å si om slik behandling medfører vesentlige fordeler sammenlignet med konvensjonell syklofosfamidterapi, med unntak av SLE med alvorlig nefritt hvor behandlingen er etablert.

     • Ved GPA og ev. EGPA er intermitterende pulsterapi og kontinuerlig peroral behandling likeverdig når det gjelder å indusere remisjon, men pulsbehandlingen gir muligens noe større residivhyppighet enn peroral terapi.

     • Med tanke på bivirkninger bør man merke seg at den kumulative dosen som regel blir mye høyere ved kontinuerlig peroral behandling sammenlignet med intermitterende pulsbehandling.

4. Metotreksat brukes som immunsuppressivum i vesentlig lavere doser enn ved kreft. Midlet har da en tydelig svakere immunsuppressiv effekt enn azatioprin og syklofosfamid. Selv i relativt lave doser har imidlertid metotreksat en tydelig antiinflammatorisk effekt som kan være av betydning ved behandling av kroniske immunopatier. Denne effekten kan delvis skyldes interferens med cytokinfunksjoner, spesielt interleukin‑1.

   • Indikasjoner: Alvorlig revmatoid artritt og polymyositt. Midlet har fått en viss økende anvendelse, men metotreksats plass sammenlignet med andre immunsuppressiva er ikke avklart. Brukes også ved storkarsvaskulitt og sarkoidose.

     Risikoen for parenkymatøs lever‑ og lungeskade ved lavdosebehandling med metotreksat er ennå ikke avklart.

   • Forsiktighetsregler: Brukes ikke ved graviditet og amming. Sikker prevensjon må brukes og behandlingen stoppes minst 3 måneder før planlagt konsepsjon. Metotreksat er en folsyreantagonist og studier har vist en viss beskyttende effekt mot bivirkninger ved bruk av folsyretilskudd.

   • Dosering, kontroll: Ved psoriasis vanligvis 7,5 mg per uke. Ved andre kroniske immunopatier vanligvis initialt 7,5 mg per uke, økende til 15–20 mg per uke. Ved revmatoid artritt initialt 15 mg pr uke, økende til 20-25 mg pr uke.

     Blodbildet og biokjemiske leverprøver hver 2-4 uke de første 3 måneder, deretter hver 8-12 uke.

Transplantasjoner

1. Azatioprin ble brukt rutinemessig ved organtransplantasjon frem til år 2000, og mange tidligere transplanterte bruker dette fortsatt. Er også aktuelt for transplanterte som ikke kan bruke mykofenolat, for eksemopel under graviditet.

2. Mykofenolat er et cytostatisk immunsuppressivum som har erstattet azatioprin ved organtransplantasjon. Kontraindisert under graviditet. Transplanterte som bruker mykofenolat må derfor bytte til azatioprin før de blir gravide.

3. Syklofosfamid brukes i forbehandlingen av pasienter som skal stamcelletransplanteres og av og til i forbindelse med organtransplantasjon hvor det foreligger sirkulerende antistoffer mot HLA (vevstypeantigen).

Legemiddelomtaler og preparater

Azatioprin

Syklofosfamid

Metotreksat

Mykofenolat