Kort oppsummering

• Autoimmun sykdom: Kalsineurinhemmere (ciklosporin, takrolimus), polyvalent immunglobulin i.v., infliksimab, adalimumab, etanercept, certolizumab, golimumab, anakinra, canakinumab, rituksimab, abatacept, belimumab, tociluzumab.

• Transplantasjon: Kalsineurinhemmere (ciklosporin, takrolimus), mTOR-hemmere (everolimus, sirolimus), antitymocyttimmunglobulin, basiliksimab, rituksimab, belatacept.

Autoimmun sykdom, kronisk immunopati

Kalsineurinhemmere (ciklosporin, pimecrolimus, takrolimus) gir mer selektiv immunsuppressiv effekt enn den som oppnås ved glukokortikoider og cytostatiske immunsuppressiva. Midlene blokkerer aktivering og proliferasjon av T‑lymfocytter som er sentrale ved immunologiske reaksjoner. De hemmer syntesen av interlevkin‑2 som er et sentralt regulatormolekyl i immunsystemet og hemmer også syntese og sekresjon av enkelte andre cytokiner. Den immunsuppressive effekten er raskt reversibel. Ciklosporin brukes ved transplantasjoner og ved enkelte autoimmune sykdommer, mens takrolimus er førstevalg ved organtransplantasjon og brukes også som lokalbehandling av visse hudsykdommer. Pimecrolimus brukes bare ved lokalbehandling.

Intravenøst immunglobulin (IVIG) har utover sine substitusjonseffekter også flere immunmodulerende egenskaper slik som nedregulering av inflammatoriske cytokiner, hemning av patogene autoantistoffer og superantigener, blokkering av Fc-reseptorer og anti-apoptotiske effekter. Immunglobulin gis ved alvorlige former for immunologisk trombocytopenisk purpura (ITP) hvor annen terapi (f.eks. glukokortikoider, splenektomi, rituksimab) ikke er indisert eller er virkningsløs (se også T4 Immunologisk nedbrytning av blodplater). Ofte er imidlertid virkningen av IVIG ved ITP bare forbigående. IVIG brukes også ved Kawasakis sykdom (mukokutant lymfeknutesyndrom) i kombinasjon med acetylsalisylsyre. Ved organtransplantasjon brukes det når det er problemer med avstøtning pga. preformerte vevstypeantistoffer (anti-HLA) da det er vist å kunne redusere disse. Anvendes i enkelte tilfeller også ved andre immunmedierte tilstander, slik som dermatomyositt, enkelte immunmedierte nevropatier og toksisk epidermal nekrolyse. Doseringen er høyere enn ved substitusjonsbehandling ved hypogammaglobulinemi. Vanlig dosering ved induksjonsbehandling er totalt 2 g/kg kroppsvekt over 5 dager. Varierende dosering ved ev. vedlikeholdsbehandling (f.eks. 0,4 g/kg gitt to dager på rad hver 3.–4. uke).

TNF-hemmere: Tumornekrosefaktor (TNF) er et inflammatorisk cytokin som står sentralt i patogenesen av en rekke immunmedierte sykdommer. TNF kan hemmes med antistoff rettet mot selve cytokinet eller dets reseptor og brukes i monoterapi eller i kombinasjon med f eks glukokortikoider. TNF-hemmere er som andre immunosuppressiva assosiert med økt infeksjonstendens men en bør her være spesielt oppmerksom på ev. reaktvering av latent tuberkulose. Ved alvorlig hjertesvikt vil kardiomyocyttene uttrykke TNF på overflaten og bruk av TNF-hemmere vil kunne forverre denne.

• Infliksimab. Monoklonalt antistoff som nøytraliserer effekten av løselig og cellebundet TNF samtidig som det induserer apoptose av celler som uttrykker TNF på overflaten, slik som granulomer. Brukes ved Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, revmatoid artritt, psoriasis, uveitt, aksiale spondyloartritter (inkl. Bekhterevs sykdom) og sarkoidose. Har også vært brukt ved behandlingsrefraktær sarkoidose, og enkelte storkarsvaskulitter som ikke responderer adekvat på glukokortikodier ev. syklofosfamid. Brukt også ved en del behandlingsrefraktære hudlidelser som pyoderma gangrenosum og hidrosadenitter.

• Adalimumab. Monoklonalt antistoff mot TNF med samme virkningsmekanisme som infliksimab, men det kan gis s.c. av pasienten selv. Benyttes ved revmatoid artritt, aksiale spondyloartritter (inkl. Bekhterevs sykdom), psoriasisartritt, uveitt og Crohns sykdom og har i prinsippet samme indikasjon som infliksimab. 

• Etanercept er et fusjonsprotein mellom humant IgG og en reseptor for TNF. Gir en kompetitiv hemning av bindingen av TNF til reseptorer på cellemembraner. Noe mindre potent enn de antistoffbaserte anti-TNF-medikamentene da de bl.a. ikke induserer apoptose av celler som uttrykker TNF. Benyttes ved revmatoid artritt, juvenil revmatoid artritt (barn > 4 år), aksiale spondyloartritter (inkl. Bekhterevs sykdom) og psoriasisartritt. 

• Golimumab er et humant monoklonalt antistoff mot TNF med noe lengre halveringstid enn adalimumab. 

• Certolizumab er et humanisert antistoff mot TNF (Fab-fragmentet). Fc-delen av antistoffet er pegylert, noe som gir lengre halveringstid, men samtidig vil ikke midlet indusere komplement- eller antistoffmediert apoptose av celler som uttrykker TNF. 

Anakinra: Rekombinant IL-1 reseptorantagonist som hemmer den biologiske aktiviteten av IL-1α og IL-1β. Benyttes først og fremst ved autoinflammatoriske tilstander som Stills sykdom hos voksne, periodiske febersyndromer og urinsyregikt med systemiske symptomer og residiverende idiopatiske perikarditter. Anakinra vil være førstevalg ved IL-1 hemning, men ved f.eks. utslettsreaksjoner på anakinra vil canakinumab, som gir en potent og langvarig hemning av IL-1β, være et alternativ. Canakinumab har imidlertid ingen effekt på IL-1α, gir noe langsommere innsettende effekt og er mer kostbart.

Rituksimab: Antistoff rettet mot CD 20, et plasmamembranprotein spesifikt for B-lymfocyttforstadier. Brukes ved revmatoid artritt og ved enkelte andre immunopatier hvor B-cellemediert patologi antas å spille en viktig sykdomsfremkallende rolle, slik som behandlingsrefraktær ITP og ANCA-assosierte vaskulitter som GPA, MPA og EGPA. Sammen med glukokortikoider er det også et helt sentralt middel i behandlingen av IgG4-medierte immunopatier. Brukes også ved organtransplantasjon. B-cellene produserer antistoffer, men de er også bl.a. antigenpresenterende celler. Rituksimab kan derfor ha effekt på en del tilstander som en vanligvis ikke betrakter som antistoff-drevne immunopatier, som sarkoidose. En viss andel av pasienter som får rituksimab vil utvikle hypogammaglobulinemi, og spesielt hvis denne assosieres med økende tendens til bakterielle luftveisinfeksjoner kan det være indikasjon for oppstart av immunglobulinsubstitusjon.

Abatacept: Et fusjonsprotein mellom Fc-delen av humant IgG og cytotoksisk T-celleassosiert antigen 4 (CTLA-4). Hemmer T-cellene ved å modulere selektivt et kostimulerende nøkkelsignal som er nødvendig for full T-celleaktivering. Brukes ved behandlingsrefraktær revmatoid artritt i kombinasjon med metotreksat.

Vedolizumab er en adhesjonsmolekylhemmer, α4β7-integrin, og dette adhesjonsmolekylet finnes fortrinnsvis på aktiverte T-celler som infiltrerer tarmslimhinnen/tarmveggen og skal således ha mindre systemiske effekter og dermed også systemiske birkninger. Kan brukes som et alternativ ved refraktær IBD.

Av andre cytokinmodulatorer kan nevnes belimumab, tociluzumab, mepolizumab, ustekinumab og sekukinumab. Belimumab er et monoklonalt antistoff mot B-celle-aktiveringsfaktor (BAFF, et medlem av TNF-superfamilien) og hindrer binding mellom BAFF og de tre reseptorerer på plasmaceller og B-celler. En av disse reseptorene uttrykkes på de transitoriske B-cellene som er svært inflammatoriske, og belimumab vil derfor hemme utviklingen av autoreaktive B-celler slik man f.eks. ser ved SLE. Tociluzumab er et humant monoklonalt antistoff som binder seg til membranbundet og løselig IL-6 reseptor. Det hemmer dermed effekter av det inflammatoriske cytokinet IL-6 som bl.a. er en sentral stimulator for induksjon av CRP og brukes bl.a. ved Mb Castelmann, ved enkelte behandlingsrefraktære tilstander av revmatoid artritt og også ved behandlingsrefraktære storkarsvaskulitter som Takayasu arteritis.  Mepolizumab er et monoklonalt antistoff rettet mot det IL-5 som er et Th2-derivert cytokin med potent effekt på utvikling og aktivering ev eosinofile granulocytter. Er indisert ved lymfocyttdrevet eosinofilt syndrom og også ved EPGA (tidligere Churg Strauss vaskulitt). Ustekinumab binder seg til p40 som er en felles subenhet for de inflammatoriske cytokinene IL-12 og IL-23. Dette er et viktig middel i behandlingen av psoriasis, psoriasisartritt og aksiale spondyloartritter og har nylig også vist seg å være et potent alternativ til TNF ved IBD. Sekukinumab er et monoklonalt antistoff som binder seg til den aktive formen av IL-17, et viktig cytokin bl.a. i patogenesen ved inflammatoriske hudsyksommer som psoriasis. IL-17-hemning kan også være indisert ved psoriasisartritt og aksiale spondyloartritter.

Biotilsvarende legemidler er medikamenter med samme struktur som originalpreparatene og samme navn på virkestoffet, men med mulighet for mindre forskjeller mht f.eks. glykosylering og 3D-struktur. De er således ikke egentlig generiske kopimedisiner slik vi kjenner det fra syntetiske legemidler, men regnes likevel som tilsvarende originalen mht. virkning og sikkerhet. De mest brukte har til nå vært alternativer til Remicade^® (infliksimab) slik som Remsima^® og Inflectra^®, til Humira^® (adalimumab) som Hyrimoz^® og til Enbrel^® (etanercept) som Benepali^®.

Transplantasjon

Kalsineurinhemmere (se omtale over) er sentrale legemidler ved transplantasjoner. Takrolimus er i dag førstevalg, ciklosporin kan være et alternativ ved bivirkninger.

mTOR-hemmere gir relativt selektiv immunsuppressiv effekt ved å hemme det interlevkin-2-reseptormedierte signal som utløser proliferasjon av aktiverte T-lymfocytter. Brukes i noen tilfeller ved organtransplantasjon i kombinasjon med eller i stedet for kalsinevrinhemmer. Aktuelle indikasjoner er nedsatt nyrefunksjon etter hjerte, lunge- eller levertransplantasjon, hudkreft etter organtransplantasjon og ved visse virusinfeksjoner etter organtransplantasjon. Midlet har en antiproliferativ effekt og brukes derfor ikke i forbindelse med operasjoner, men i en noe senere fase for å unngå problemer med sårtilheling.

Antithymocytt immunglobulin (ATG) er polyklonalt renset immunglobulin fra kanin. Det er et antistoff som lages ved å immunisere kanin med humane lymfocytter. Midlet hemmer T-cellenes aktivering og funksjon. Benyttes i noen tilfeller som induksjonsbehandling og er også førstehåndsbehandling ved glukokortikoidresistent rejeksjon av transplanterte organer og er førstehåndsbehandling ved glukokortikoidresistent rejeksjon av transplanterte organer.

Basiliksimab er et monoklonalt antistoff rettet mot interleukin-2-reseptorer på aktiverte T-lymfocytter. Brukes som induksjonsbehandling i profylakse mot rejeksjon av organtransplantat.

Rituksimab (se omtale over) brukes ved organtransplantasjon når det er problemer med avstøtning pga. preformerte vevstypeantistoffer (anti-HLA) og ved ABO-uforlikelig transplantasjon når blodtypeantistoffer spiller en vesentlig rolle.

Belatacept blokkerer CD-28 mediert kostimulering av T-lymfocytter og kan brukes som alternativ til kalsineurinhemmer.

Generelt om bruk av cytokinmodulatorer

Flere av de nye immunmodulerende legemidlene har effekter på cytokinnettverket. Selv om de behandlingsmessige effektene i enkelte tilfeller har vært lovende, er langtidsbivirkningene av slike legemidler fortsatt uklare. Flere av legemidlene og spesielt TNF-hemmere vil svekke forsvaret mot mykobakterier og andre intracellulære mikrober. Pasienter som står på denne type behandling bør derfor overvåkes med tanke på slike infeksjonskomplikasjoner, og det er i dag vanlig med testing på latent tuberkulose før oppstart av anti-TNF-behandling og andre former for aggressiv immunsuppresjon. Det mest vanlige er bruk av Quantiferontest. Quantiferontest f.eks. IGRA-test (interferon gamma releasing assay), se FHI. Ved en positiv test skal pasienten (hvis en fortsatt finner aktuelle behandling indisert) behandles for sin latente tuberkulose parallelt med oppstart av den immunsuppressive behandlingen (isoniazid i 9 måneder ev. isoniazid og rifampicin i 3–4 måneder). Man bør også teste disse pasientene, spesielt de som skal ha rituksimab, med tanke på hepatitt B og hepatitt C-infeksjon. Ved positive svar bør pasientene, hvis det fortsatt er sterk indikasjon for å gi aktuelle medikasjon, behandles for sin hepatitt-infeksjon, ev. parallelt med oppstart av immunsuppresjon.

Legemiddelomtaler og preparater

Abatacept

Adalimumab

Anakinra

Antithymocytt immunglobulin (kanin - rATG)

Basiliksimab

Belimumab

Canakinumab

Ciklosporin

Daklizumab

Etanercept

Golimumab

Immunmodulerende immunglobuliner

Infliksimab

Kalsinevrinneurinhemmere

mTOR-hemmere

Pimecrolimus

Polyvalent (normalt) humant immunglobulin til intravenøs bruk

Rituximab

Takrolimus

Tocilizumab