G26.3.1 Årsaksrettet behandling

Revidert: 09.11.2023

Sist endret: 15.12.2023

Generelt

Se eksempler nedenfor på medikamenter som virker enten på gennivå eller genproduktnivå.

På gennivå

  • Genterapi. Defineres som overføring av nytt genetisk materiale til et individs celler for å oppnå behandlingseffekt. Det første genterapeutiske preparatet ble godkjent i 2012. For tiden pågår en rekke kliniske forsøk, men foreløpig er kun noen få behandlinger godkjent. Onasemnogenaberparvovek (Zolgensma® SPC) er en genterapi som brukes i Norge for behandling av spinal muskelatrofi (SMA) - en alvorlig og progredierende arvelig nevromuskulær sykdom. SMA skyldes «loss-of-function»-mutasjoner i SMN1-genet som koder for SMN-proteinet, et protein som er nødvendig for at motornevroner skal overleve. Medikamentet er basert på en adenovirus-assosiert vektor som inneholder en fungerende kopi av SMN1-genet og er en engangsbehandling designet til å ha livslang effekt. Voretigene neparvovec (Luxturna® SPC) er genterapi som tilbys pasienter med en spesiell form for retinitis pigmentosa. CAR-T er en form for immunterapi der en ved å modifisere immunceller kan instruere immunsystemet til å angripe kreftceller med stor grad av spesifisitet. Denne behandlingen har radikalt bedret prognosen for enkelte typer blodkreft. Atidarsagene autotemcel (Libmeldy® SPC, metodevurdering) er genterapi som brukes for å behandle den svært sjeldne, arvelige tilstanden metakromatisk leukodystrofi (MLD). MLD er en lysosomal avleiringssykdom som primært rammer nervesystemet og skyldes mangel på ARSA-enzym som følge av mutasjoner i arylsulfatase A-genet (ARSA).

  • Antisense-oligonukleotider (ASOs) er små molekyler av enkelttrådet genetisk materiale som kan binde seg til RNA og endre måten RNA prosesseres, enten ved endret translasjon eller ved å påvirke hvordan eksonene settes sammen (mRNA-spleising). Et eksempel er nusinersen (Spinraza® SPC) til behandling ved spinal muskelatrofi (SMA). SMA skyldes «loss-of-function»-mutasjoner i SMN1-genet. Fra det relaterte genet SMN2 produseres små mengder SMN-protein hvorav 90 % er forkortet og subfunksjonelt grunnet et svakt spleise-sete og eksklusjon av ekson 7 fra mRNA. Nusinersen binder til SMN2-genet og tillater at ekson 7 spleises inn og fører til økt produksjon av funksjonelt, fullengde SMN-protein fra SMN2-genet. Medikamentet gis intratekalt med regelmessige intervaller. Risdiplam (Evrysdi® SPC) er en SMN2 pre-mRNA splicing modifier og virker på en lignende måte som nusinersen. Risdiplam er en mikstur som gis peroralt.  

  • Eksonoverhopping (exon skipping) er en metode som påvirker avlesing av genetisk material (pre-RNA nivå). Ved «skipping» vil cellen unngå avlesingen av (hoppe over) den del av genet som har en mutasjon. Metoden er en mulig behandling for blant annet Duchenne muskeldystrofi (DMD). Målet er å påvirke avlesning av den genetiske koden med det resultat at det produseres et funksjonelt, men forkortet dystrofin-protein. For tiden er det ingen godkjente preparater med denne virkningsmekanismen.

  • I behandling basert på Stoppkodon gjennomlesning (stop codon readthrough) benyttes medikamenter som undertrykker premature stoppkodoner som skyldes nonsense-mutasjon i DNA. Det premature stoppkodonet i mRNA forårsaker ellers sykdom ved å avslutte oversettelse før et fullengde protein blir generert. Et eksempel er ataluren (Translarna® SPC) som får ribosomer til å ignorere nonsense-mutasjoner som resulterer i dannelse av funksjonelt dystrofin-protein. Ataluren har fått betinget godkjenning for bruk ved Duchenne muskeldystrofi i noen europeiske land for pasienter over 2 år med selvstendig gangfunksjon og nonsense-mutasjon. 

På genproduktnivå

  1. Proteinforsterkende behandling

    • Chaperoner er proteiner som bidrar til stabilitet og struktur hos større proteiner. Chaperoner utviklet for og brukt i terapi, utnytter dette ved at de små molekylene selektivt binder seg til og stabiliserer mutante enzymer, øker den intracellulære konsentrasjonen og gjør dem mer funksjonelle. Siden chaperoner er små, kan noen også krysse blod-/hjernebarrieren. De kan gis per os. Migalastat (Galafold® SPC) som brukes mot Fabrys sykdom, er et eksempel på et slikt medikament. Medikamentet fester seg til visse mutante former av alfa-galaktosidase A og stabiliserer enzymet slik at det kan transporteres til lysosomene. Her vil dissosiasjon av migalastat gjenopprette enzym-aktiviteten. 

    • Ved cystisk fibrose (CF, se T10.5 T10 Cystisk fibrose) er det utviklet selektive modulerende substanser, såkalt CFTR-modulatorer. Korrektorer virker direkte på den cellulære prosessering og transport av CFTR-proteinet ved visse kjente mutasjoner. Det fører til økt mengde av protein i celleoverflaten. Eksempel er lumacaftor. Potensiatorer øker det mutante CFTR proteinets funksjon (evne til klortransport). Eksempel er ivakaftor (Kalydeco®  SPC). Det er utviklet kombinasjoner av korrektorer og potensiatorer – eksempel er ivakaftor/lumakaftor (Orkambi® SPC). Amplifiers bedrer CFTR translasjonen og kan gi bedret effekt av korrektorer og potensiatorer. Nesolicaftor (PTI-428) er et slikt medikament, og er under klinisk utprøving. Medikamentene gis per os, og behandlingen er antatt livslang dersom den gir effekt. 

  2. Substratreduksjonsterapi 

    Substratreduksjonsterapi (SRT) er behandling med virkestoff som bremser opphopning av toksiske stoffer inne i cellene. 

    • Miglustat (Zavesca® SPC) er godkjent for bruk ved Gaucher og Niemann-Pick sykdom type C og virker ved å hemme glukosylceramidsyntase og dermed redusere mengde produsert glycosphingolipid. Dette medikamentet forsøkes også ved andre lysosomale avleiringssykdommer som Sandhoffs sykdom hvor det har vist å ha noe effekt. 

    • Eliglustat (Cerdelga® SPC) virker også ved å hemme glukosylceramidsyntase og er godkjent ved Gauchers sykdom. 

    • Natriumfenylbutyrat (Ammonaps® SPC) brukes som adjuvant terapi ved forstyrrelser i ureassyklus for å redusere nivået av ammoniakk og glutamin. Natriumfenylbutyrat er et prodrug som raskt metaboliseres til fenylacetat. Fenylacetat konjugeres med glutamin og danner fenylacetylglutamin som deretter utskilles via nyrene. Dette fungerer som en alternativ vei for utskillelse av overskuddsnitrogen. 

    • Kargluminsyre (Carbaglu® SPC) brukes ved hyperammonemi ved en rekke organiske acidurier. Kargluminsyre har en struktur som kan sammenlignes med N-acetylglutamat (naturlig forekommende aktivator av karbamylfosfatsyntetase, det første enzymet i ureasyklusen).

    • Nitisinon (Nityr® SPC) er en kompetitiv hemmer av 4-hydroksyfenylpyruvatdioksygenase og reduserer således opphopning av skadelige metabolitter ved sykdommene arvelig tyrosinemi type I (HT-1) og alkaptonuri (AKU). 

    • Sapropterin (Kuvan® SPC) er en syntetisk versjon av det naturlig forekommende tetrahydrobiopterin (BH4) som blant annet er en kofaktor for hydroksylering av fenylalanin. Slik behandling kan være indisert ved hyperfenylalaninemi (HPA) som følge av klassisk fenylketonuri (PKU dvs. mangel på fenylalanin-hydroksylase) eller der hyperfenylalaninemien skyldes BH4-mangel.  

  3. Enzymerstatningsterapi

    Enzymerstatningsterapi (ERT) er behandling av medfødte enzymmangeltilstander med kunstig lagde enzymer som enten gis intravenøst eller intratekalt. ERT virker best på godt sirkulerte organer, mindre godt på bensubstans, brusk, klaffeapparat og hornhinne. Slik behandling er i bruk ved en rekke lysosomale avleiringssykdommer for eksempel pegunigalsidase alfa (Elfabrio® SPC, Nye metoder) til behandling av Fabrys sykdom, avalglucosidase alfa (Nexviadyme® SPC, Nye metoder) til behandling av pasienter med Pompes sykdom og elosulfase alfa (Vimizim® SPC, Nye metoder) til behandling av mukopolysakkaridose type IVA (Morquio A-syndrom).