G26 Sjeldne diagnoser

Publisert: 11.04.2018

Sist endret: 19.04.2018

Øivind Kanavin, Anne Grethe Myhre, Stein Are Aksnes, Lena Lande Wekre, Anita Senstad Wathne.

Generelt

I Norge defineres en sjelden diagnose som en genetisk/medfødt tilstand med prevalens under eller lik 1:10 000. Det vil si at det på landsbasis finnes færre enn ca. 500 personer med den enkelte diagnose. Tross lav forekomst per diagnose, er det samlede tallet høyt. I Europa defineres en sjelden diagnose som en tilstand som rammer færre enn 1:2000 personer og inkluderer ervervede tilstander, sjeldne kreftformer og immunologiske sykdommer i tillegg til genetiske/medfødte tilstander.

Sjeldenhet medfører utfordringer i helsevesenet av ulike årsaker: Helsepersonell har ofte begrenset kunnskap om den enkelte diagnose. Personer med sjeldne sykdommer trenger ofte langvarige og koordinerte tjenester og mange ansatte i behandlings- og tjenesteapparatet blir involvert. Forskning på små grupper er krevende og gjør internasjonalt samarbeid nødvendig. Kompetanse på sjeldne diagnoser er samlet i Nasjonal kompetansetjeneste for sjeldne diagnoser som består av ni kompetansesentra med ansvar for ulike diagnosegrupper.

I tillegg har tjenesten en fellesenhet som besvarer spørsmål om sjeldne diagnoser på Sjeldentelefonen 80 04 17 10 (gratis). Fagspørsmål uten personopplysninger kan sendes til e-post: sjeldne-diagnoser@ous-hf.no. Oversikt over hvilke diagnoser som har et tilbud i tjenesten finner du også på Helsenorge.no (https://Helsenorge.no/Sjeldnediagnoser).

Det arbeides kontinuerlig for å gi tilbud til flere sjeldne diagnoser, men ikke alle skal ha tilknytning til et kompetansesenter. Hovedkriteriene for å få et tilbud i Nasjonal kompetansetjeneste for sjeldne diagnoser er at tilstanden skal:

  • Ha lav forekomst definert som mindre enn eller lik 1:10 000

  • Være genetisk/medfødt

  • Ha behov for langvarige (livslange) tjenester

  • Ha behov for koordinerte tjenester (ulike deler av hjelpeapparatet i et bio-psyko-sosialt perspektiv)

Det er ønskelig å få bedre oversikt over hvor mange som lever med en sjelden diagnose i Norge. Det er derfor opprettet et sjeldenregister med mål å skaffe oversikt over forekomst av de ulike sjeldne diagnoser https://Sjeldenregisteret.no.

Oversikt med lenker over sjeldensentrene:

  1. Nasjonal senter for cystisk fibrose - NSCF Oslo Universitetssykehus

  2. NevSom - Nasjonalt kompetansesenter for nevroutviklingsforstyrrelser og hypersomnier Oslo Universitetssykehus

  3. Nevromuskulært kompetansesenter - NMK Universitetssykehuset Nord-Norge

  4. Nasjonalt kompetansesenter for sjeldne epilesirelaterte diagnoser - NK-SE Oslo Universitetssykehus

  5. Nasjonalt kompetansesenter for porfyrisykdommer - NAPOS Haukeland Universitetssykehus

  6. TRS kompetansesenter for sjeldne diagnoser Sunnaas sykehus

  7. Frambu kompetansesenter for sjeldne diagnoser Stiftelse

  8. TAKO-senteret - Nasjonalt kompetansesenter for oral helse ved sjeldne diagnoser Lovisenberg Diakonale Sykehus

  9. Senter for sjeldne diagnoser - SSD Oslo Universitetssykehus

  10. Fellesenheten for de ni sentrene ligger på Oslo universitetssykehus, Ullevål, og betjener bl.a Sjeldentelefonen 800 41 710.

Legemidler ved sjeldne tilstander

Orphan drugs er legemidler spesielt utviklet for behandling av alvorlige, sjeldne sykdommer. Det er utviklet egne felles retningslinjer i Europa og flere andre land med den hensikt å stimulere til utvikling av legemidler til tross for den økonomiske ulempe det er å utvikle midler til svært små pasientgrupper.

Effektstudier av legemidler ved sjeldne diagnoser er spesielt krevende og internasjonalt samarbeid er nødvendig. Det mangler ofte detaljert kunnskap om sykdommens naturlige forløp. Pasienter er i forskjellige stadier av sykdomsprosessen noe som vanskeliggjør design, og det er krevende å finne gode, objektive endepunkter for studiene.

Nye midler blir i større grad rettet direkte mot det genetiske avvik som kjennetegner diagnosen eller undergrupper av denne (persontilpasset medisin). Behandlingen blir følgelig effektiv kun for denne lille gruppen av pasienter. Dette er et område med stort fokus i Norge og internasjonalt, og nye behandlingsmuligheter forventes å komme fortløpende. Overvåkning av bivirkninger og langtidseffekter er krevende og bør utføres systematisk og sentralisert. Det anbefales å ta kontakt med NKSD eller annet aktuelt kompetansemiljø for oppdatert kunnskap om konkrete behandlingsmuligheter.

Legemidler ved sjeldne tilstander kan deles inn i årsaksrettet og symptomrettet behandling:

Årsaksrettet behandling

Medikamenter som virker på gennivå og genproduktnivå.

På gennivå

  • Genterapi. Defineres som overføring av nytt genetisk materiale til et individs celler for å oppnå behandlingseffekt (Store Norske Leksikon). Den første godkjente genterapibehandlingen rettet mot en sjelden form for blodkreft ble godkjent av FDA i USA i august 2017: (https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm574058.htm). En rekke kliniske forsøk er i gang.

  • Eksonoverhopping (exon skipping). Unngår avlesningen av den del av genet som har mutasjon. Dette kan bidra til at genproduktet (proteinet) blir mer funksjonelt. Eks: Ved Duchenne muskeldystrofi som er forårsaket av en nonsense-mutasjon i ekson 51 av dystrofin-genet, hindrer et prematurt stoppkodon at dystrofin-protein dannes. EXONDYS 51™ (eteplirsen) virker slik at det muterte eksonet «hoppes over» og ekskluderes fra mRNA i spleiseprosessen, med det resultat at det produseres et funksjonelt, men forkortet dystrofin-protein. Medikamentet er ikke godkjent i Norge (per januar 2018).

  • Stoppkodon gjennomlesing (stop codon readthrough). I behandling basert på stoppkodon gjennomlesing benyttes medikamenter som undertrykker premature stoppkodoner som skyldes nonsense-mutasjon i DNA. Eks: Ataluren (Translarna) er godkjent for bruk ved Duchenne muskeldystrofi hos pasienter over 5 år med gangfunksjon og nonsense-mutasjon. Medikamentet muliggjør gjennomlesing av det premature stoppkodonet slik at fullengde dystrofin-protein dannes. Medikamentet gis per os.

  • Antisense-oligonukleotider (ASOs) er små molekyler som kan binde seg til RNA og endre måten RNA prosesseres, enten ved endret translasjon eller ved å påvirke hvordan eksonene settes sammen (mRNA-spleising). Eks: Nusinersen (SPINRAZA®) til behandling ved spinal muskelatrofi (SMA). SMA skyldes «loss-of-function»-mutasjoner i SMN1-genet som koder for SMN-proteinet. Fra det relaterte genet SMN2 produseres små mengder SMN-protein hvorav 90 % er forkortet og subfunksjonelt grunnet et svakt spleisesete og eksklusjon av ekson 7 fra mRNA. Nusinersen ASO binder til SMN2-genet og tillater at ekson 7 spleises inn og fører til økt produksjon av funksjonelt, fullengde SMN-protein fra SMN2-genet. Medikamentet gis intratekalt.

Genproduktmodulatorer

  • Chaperonterapi – substratreduksjonsterapi (SRT): Chaperoner er proteiner som bidrar til stabilitet og struktur hos større proteiner. Chaperoner utviklet for og brukt i terapi utnytter dette ved at de små molekylene selektivt binder seg til og stabiliserer mutante enzymer, øker den intracellulære konsentrasjonen og gjør dem mer funksjonelle. Siden chaperoner er små, kan de krysse blod-/hjernebarrieren. De kan gis per os. Miglustat (Zavesca) er godkjent for bruk ved Gaucher og Niemann-Pick sykdom type C. Eliglustat (Cerdelga®) er godkjent ved Gaucher sykdom. Miglustat forsøkes også ved andre lysosmale avleiringssykdommer som MPS III, Tay Sach og Sandhoff.

  • Enzymerstatningsterapi (ERT) er i bruk ved en rekke lysosomale avleiringssykdommer som Gaucher, Fabrys sykdom, Mucopolysaccaridose type I, II, IV, VI og Pompes sykdom. Rekombinant humant enzym gitt intravenøst passerer ikke blod-hjernebarrieren og virker best på godt sirkulerte organer, mindre godt på bensubstans, brusk, klaffeapparat og hornhinne.

  • Proteinforsterkende behandling: Ved cystisk fibrose (CF) er det utviklet selektive modulerende substanser. Korrektorer virker direkte på den cellulære prosessering og transport av CFTR-proteinet ved visse kjente mutasjoner. Det fører til økt mengde av protein i celleoverflaten. Eksempel er lumacaftor. Potensiatorer øker det mutante CFTR proteinets funksjon (evne til klortransport). Eksempel er ivakaftor (Kalydeco). Det er utviklet kombinasjoner av korrektorer og potensiatorer – eksempel er ivakaftor/lumakaftor (Orkambi). Amplifiers bedrer CFTR translasjonen og kan gi bedret effekt av korrektorer og potensiatorer PTI-428 under klinisk prøvning). Medikamentene gis per os og behandlingen er antatt livslang dersom effekt. Migalastat (Galafold) mot Fabrys sykdom er enzymstabiliserende behandling der medikamentet fester seg til alfa-galaktosidase A og stabiliserer enzymet slik at det kan transporteres ut av cellene og være virksomt.

Symptomrettet behandling

  • Godkjente legemidler med effekt på cellulære signalveier:

    • Duchenne muskeldystrofi: Idebenone (Raxone "Santhera"®) er en syntetisk Coenzym Q10 analog som har dokumentert effekt på tap av respirasjonsfunksjon hos pasienter med Duchenne som ikke bruker steroider. Godkjent behandling også for LHON (Lebers Hereditære Opticus Nevropati), en mitokondriesykdom.

    • Ureacyklus defekter som presenterer seg i nyfødtperioden: Natriumfenylbutyrat (Ammonaps) for å redusere forhøyede plasmakonsentrasjoner av ammoniakk og glutamin. (www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/list_of_orphan_drugs_in_europe.pdf)

  • Medikamenter godkjent for andre indikasjoner, som også benyttes symptomrettet ved sjeldne diagnoser:

    • Spinal muskelatrofi SMA: Salbutamol (Ventoline) brukes ved SMA fordi medikamentet øker muskelstyrken noe.

    • Cystisk fibrose (CF): Et bredt utvalg av per orale og intravenøse antibiotika utgjør en svært viktig del av behandlingen. Hvilken type antibiotikum avgjøres av oppvekst i ekspektorat.

    • Mitokondriesykdommer: Behandling med næringstilskudd som coenzym Q-109, kreatin, l-karnitin, L-arginin, riboflavin (vit B2) anbefales av noen, men evidens på effekt mangler.

    • Sjeldne bensykdommer med nedsatt bentetthet (eks. Osteogenesis imperfecta): Behandling med bisfosfonater benyttes både hos barn og voksne ved gjentatte brudd, betydelige skjelettsmerter og nedsatt bentetthet. Det er utarbeidet en egen behandlingsprotokoll.

Legemiddelinteraksjoner

Se også G6 interaksjoner. Personer med kroniske sykdommer som bruker ofte flere legemidler samtidig med mulighet for legemiddelinteraksjoner, og dette vil også gjelde flere av pasientene med sjeldne sykdommer. Årsaksrettet behandling kan ha flere mulige interaksjoner som man må være spesielt oppmerksom på. Et eksempel er lumakaftor/ivakaftor (Orkambi) som brukes mot cystisk fibrose som påvirker aktiviteten til flere CYP enzymer og dermed påvirker bruken av legemidler i gruppen makrolider, NSAIDs, H2-blokkere, hormonelle antikonseptiva m fl.

For aktuelle interaksjoner se Interaksjonssøk på Statens legemiddelverk sine nettsider: https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx

Sjeldne diagnoser i Europa

De siste årene har det vært stort fokus på håndteringen av sjeldne diagnoser i Europa, og en ekspertgruppe i EU har kommet med føringer på hvordan dette skal gjøres. Det er blant annet opprettet 24 Europeiske Referanse Nettverk (ERNs) som er ansvarlige for diagnostikk, behandling og oppfølging innenfor hver sine grupper av sjeldne diagnoser (https://ec.europa.eu/health/ern/networks_en)

EU anbefaler også at vi skal bruke en felles hoved-database, Orphanet (www.orpha.net) som er verdens største referanseportal med informasjon om sjeldne diagnoser og “orphan drugs”. Denne kan brukes av alle; fagpersoner, medikamentutviklere, brukere, brukerorganisasjoner og forskere. Orphanet har 3 hovedmål;

  • Øke synligheten av sjeldne diagnoser

  • Sørge for informasjon og ekspertise av høy kvalitet, og sikre lik tilgang til kunnskapen for alle interessenter

  • Bidra til å generere ny kunnskap om sjeldne diagnoser

Synligheten av sjeldne diagnoser er blant annet økt gjennom deres eget kodeverk, Orphacodes, som er langt mer spesifikt enn for eksempel ICD 10 og OMIM. Her har nærmere 7000 sjeldne diagnoser fått sitt nummer, mens vi i ICD 10 finner ca. 300 koder for sjeldne diagnoser. EU anbefaler at alle land implementerer dette kodesystemet på sikt. I Norge bruker sjeldensentrene i den nasjonale kompetansetjenesten dette systemet. http://www.eucerd.eu/wp-content/uploads/2013/06/OrphaCode_Leaflet.pdf

Gjennom bygging av en europeisk registerplattform for sjeldne diagnoser, EpiRare (http://www.epirare.eu/), samt opprettelsen av de europeiske referansenettverkene, så er det lagt et godt grunnlag for tett samarbeid på tvers av landegrensene, ikke minst knyttet til behandling og utvikling av flere «orphan drugs».

Aktuelle nettsider

  • http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/list_of_orphan_drugs_in_europe.pdf

  • https://www.legemiddelsok.no/sider/Interaksjoner.aspx

  • https://oslo-universitetssykehus.no/fag-og-forskning/nasjonale-og-regionale-tjenester/nasjonal-kompetansetjeneste-for-sjeldne-diagnoser

  • https://helsenorge.no/sjeldne-diagnoser

  • http://www.helsebiblioteket.no/sjeldne-diagnoser

  • www.orpha.net

  • https://ec.europa.eu/health/ern/networks_en

  • http://www.eucerd.eu/wp-content/uploads/2013/06/OrphaCode_Leaflet.pdf

Kilder

Sjeldne diagnoser

http://www.epirare.eu/