Kreftsykdommer

Med den intense forskning som foregår for å identifisere nye angrepspunkter ved kreftbehandling, blir flere og flere kreftformer karakterisert med sikte på å etablere individualisert terapi. I motsetning til konvensjonelle kreftlegemidler, blir nye midler i større grad rettet mot defekter i cellulære signalveier som kan forekomme bare hos en mindre gruppe av pasienter. Behandlingen blir følgelig effektiv i første rekke hos kreftpasienter med disse defekter. Dette er en bekreftelse på konseptet for individualisert behandling innenfor onkologien.

Velkjente eksempler på individualisert terapi og deres korresponderende biomarkører er L2 Trastuzumab for behandling av brystkreft karakterisert ved HER2 (ERB2) amplifikasjon, L2 Imatinib ved behandling av kronisk myelogen levkemi basert på hemning av produkter fra BCR-ABL-fusjonsgenet. L2 Vemurafenib er en BRAF kinasehemmer ved behandling av metastatisk melanom med forekomst av BRAF-V660E mutasjon i tumor. L2 Krizotinib, en hemmer av anaplastisk lymfom kinase (ALK), er målrettet mot pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som er bærere av genetiske endringer i ALK. I tillegg anvendes hemmere av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) ved ikke-småcellet lungekreft med påviste mutasjoner i EGFR. Undersøkelser av biomarkørene HER2, BCR-ABL, EGFR, BRAF og ALK, vil derfor kunne identifisere pasienter som sannsynligvis vil kunne respondere på legemiddelbehandling innrettet mot disse angrepspunkter.

Per i dag er det et begrenset antall sykdomsmodifiserende gener som influerer på valg av kreftbehandling. Etterhvert som kostnadene ved genomsekvensering faller, er det trolig at onkologer vil ha kunnskap om den enkelte kreftpasientens genom innenfor en tidsramme som får reell betydning for valg av terapi. Det vil melde seg behov for nye verktøy for å integrere genomisk informasjon med kliniske og patologiske data og verktøy som kan presentere komplekse resultater for klinikere og pasienter på en forståelig måte. Neste generasjons sekvensering (NGS) er tatt i bruk i økende grad og gir bl.a. mulighet for å fullsekvensere mutasjoner for et stort antall gener i en enkelt test.

I tillegg til konvensjonell behandling, er også kreftvaksiner mot dendrittiske celler og T-celle terapi å betrakte som individualisert behandling, ved at et nytt legemiddel utvikles til hver enkelt pasient. Her blir pasientens egne celler benyttet som utgangspunkt for behandlingen. Målet er å frembringe tumorspesifikke CD8+ T-celler som fører til tumorregresjon.  

Kjemoterapi og endokrint basert terapi er sentrale strategier i kreftbehandling. Men effekten av slike regimer varierer, og det er derfor nødvendig å identifisere prediktive biomarkører som kan gi en indikasjon på hva slags effekt legemiddelbehandling kan gi. Flere eksempler illustrerer betydningen av farmakogenetiske forhold som kan influere på aktiviteten av eksisterende kreftregimer. Dette gjelder bl.a. variasjoner i N-acetyltransferase-, tiopurin S-metyltransferase- og cytokrom P450-aktivitet. I tillegg er det identifisert en rekke genetiske polymorfismer som affiserer legemiddelangrepspunktene. F.eks. er det påvist mutasjoner i reseptoren for epidermal vekstfaktor (EGFR), som påvirker effekten av tyrosin kinasehemmeren gefitinib, og polymorfismer i promotorregionen for tymidylat syntasegenet, som medfører redusert respons på L2 Fluorouracilbasert terapi. Et annet viktig forhold er at flere kreftformer, bl.a. brystkreft, representerer en samling av sykdomstilstander med en betydelig grad av molekylær og biologisk variasjon som kan springe ut fra helt ulike cellulære utgangspunkter. Dette viser at det er nødvendig med grunnleggende kunnskap om basale cellulære prosesser, og i særdeleshet molekylære og genetiske forandringer i den enkelte kreftsvulsten, som kan påvirke effekten av legemiddelbehandling. Denne type identifikasjon helt ned til den enkelte svulst synes avgjørende for å kunne utvikle fremtidig individualisert kreftbehandling.

Et vesentlig fokus innenfor kreftforskning de siste ti årene har vært kreftgenetikk med påvisning av mutasjoner og karakterisering av deres rolle i karsinogenesen. Det er økende evidens for en nøkkelrolle også for epigenetiske mekanismer som bakgrunn for unormal genekspresjon, inkludert metylering i promotorregioner, endringer i global DNA-metylering og histonmodifisering ved deacetylering og metylering. Slik unormal genekspresjon kan motvirkes med hemmere av DNA-metyltransferaser og histondeacetylaser.

Til tross for den kliniske heterogeniteten ved brystkreft blir de aller fleste pasientene som er østrogen (ER)- og progesteron (PR)-reseptornegative, behandlet med adjuvant polykjemoterapi bestående av en kombinasjon av antrasyklin og L2 Syklofosfamid, og ev. 5-L2 Fluorouracil, L2 Paklitaksel eller L2 Docetaxel. Det vil derfor være en opplagt fordel å kunne påvise prognostiske markører som kan selektere de pasientene som ikke vil trenge en slik kombinasjonsbehandling. Over halvparten av tilfellene med brystkreft uttrykker østrogenreseptorer, og det er disse som er angrepspunkt for …, et legemiddel som har vært brukt i adjuvant behandling i over 30 år. Men til tross for introduksjonen av L2 Aromatasehemmere er tamoksifen fortsatt en hjørnestein i behandlingen av ER-positive svulster hos premenopausale kvinner og som kjemoprevensjon hos kvinner i høyrisikogruppen for brystkreft. En betydelig andel av tamoksifens farmakologiske aktivitet skyldes omdanning til aktive metabolitter, bl.a. endoksifen, via CYP2D6. Den metabolske aktivitet i CYP2D6 viser høy grad av interindividuell variabilitet, hovedsakelig pga. polymorfismer i CYP2D6-genet (se over). Identifikasjon av CYP2D6-genvarianter vil dermed være meget viktig for å selektere de pasientene som kan dra nytte av denne typen endokrint baserte behandling.

L2 Trastuzumab er et humant monoklonalt antistoff rettet mot det ekstracellulære domenet av human epidermal vekstfaktor 2 (HER-2/neu)-reseptor onkoprotein, og er godkjent som førstelinjebehandling ved HER-2-positiv brystkreft. Kvinner med primær brystkreft som har HER-2 genamplifikasjon og/eller overekspresjon av HER-2-protein har dårlig prognose. Amplifikasjon eller overekspresjon av HER-2 er imidlertid en sterk prediktor for effekt av trastuzumab. HER-2 viser seg også å kunne predikere respons på annen behandling, bl.a. ved L2 Doksorubicinbasert adjuvant kjemoterapi.

Det er behov for å få identifisert ytterligere biomarkører som grunnlag for pasientseleksjon og terapi. F.eks. indikerer høygradig tumorekspresjon av biomarkøren Ki67, et nukleært non-histonprotein, god respons på kjemoterapi ved tidlig eller lokalt avansert brystkreft. For de fleste formål er det imidlertid lite trolig at enkeltmarkører vil kunne gi tilstrekkelig sensitivitet og spesifisitet til å karakterisere vevstype og malign transformasjon gjennom tumorers utvikling og progresjon. Mye taler for at det som et hjelpemiddel ved valg av terapi må etableres paneler med flere biomarkører.

Kardiovaskulære sykdommer

Innenfor det kardiovaskulære området er det flere eksempler på tilstander der en har klinisk erfaring for stor variasjon i responsen på legemiddelbehandling.

Hypertensjon. Til tross for effekten av antihypertensiv behandling, enkel diagnostikk og monitorering, er behandling av høyt blodtrykk fortsatt en stor utfordring. Data tyder på at bare om lag 1/3 av pasientene i denne gruppen er blodtrykksmessig velregulerte. Dette kan skyldes dårlig etterlevelse (compliance), men kan også være betinget i biologiske forhold som f.eks. genetisk variasjon på individnivå. Det er påvist flere singel nukleotid polymorfismer (SNP) i gener for reseptorer som f.eks. i angiotensin II-reseptorer, heterotrimere G-proteiner og intracellulære signalproteiner som kan spille en rolle både for utviklingen av hypertensjon og for den antihypertensive behandlingen.

Hjertesvikt. Betaadrenerg reseptorblokade er en av de mest veldokumenterte behandlingsstrategier ved hjertesvikt, men behandlingen viser likevel en stor grad av variasjon. Bl.a. MERIT-HF-studien som undersøkte effekten av den β-adrenerge reseptorblokkeren L8 Metoprolol ved hjertesvikt, viste at bare ca. 1/3 av pasientene fikk en adekvat behandlingseffekt. Dette kan f.eks. skyldes genetiske polymorfismer som affiserer β₁-adrenerge så vel som β₂-adrenerge reseptorer.

Lang QT-tidsyndrom. Lang QT-tidsyndrom (LQTS) er en autosomalt dominant arvelig sykdom som skyldes mutasjoner i gener som koder for ionekanalproteiner i hjertemuskelcellen. Mutasjonene fører til forstyrrelser i hjertets aksjonspotensial og predisponerer for ventrikkeltakykardi og plutselig død. Man kjenner i dag mer enn ti ulike gener der mutasjoner kan forårsake lang QT-tidsyndrom. Behandlingen utgjøres av β-adrenerg reseptorblokade og ev. intern hjertestarter. Kunnskap om genotypen er avgjørende for valg av behandling. Pasienter med mutasjon i langsom kaliumkanal (KCNQ1) har god effekt av β-adrenerg reseptorblokade, og under 10 % får residiv av arytmihendelse under behandling. Pasienter med mutasjon i natriumkanalen (SCN5A) har utilstrekkelig effekt av β-adrenerg reseptorblokade, og det er anbefalt primærprofylaktisk intern hjertestarter. 

Ervervet lang QT-tidsyndrom og legemiddelutløst hjertearytmi. En rekke legemidler griper inn i funksjonen av kaliumkanaler og kan således påvirke hjertets aksjonspotensial og føre til forlenget QT-tid. Dette virker proarytmisk og predisponerer for ventrikkeltakykardi. Forlengelse av QT-tiden er i dag den hyppigste medisinske årsak til at et legemiddel blir tatt av markedet. Listen over QT-tidforlengende legemidler blir stadig lengre (crediblemeds.org) og inneholder bl.a. antiarytmika, psykofarmaka og antibiotika. Økt risiko for legemiddelutløst hjertearytmi foreligger hos kvinner, hos personer med komorbiditet, f.eks. hjerte- og nyresvikt, samt hvis det foreligger hypokalemi. Underliggende genetiske varianter som fører til redusert repolarisasjonsreserve vil gjøre en person mer utsatt for legemiddelutløst hjertearytmi. Videre vil nyresvikt og genetisk variasjon som fører til nedsatt legemiddeleliminasjon kunne utløse ventrikkelarytmi grunnet høye legemiddelspeil i tillegg til at det ved nyresvikt ofte foreligger elektrolyttforstyrrelser. Hvis flere QT-tid forlengende legemidler brukes samtidig, øker risikoen for legemiddelutløst ventrikkelakykardi.

Lipidsenkende behandling med HMG-CoA reduktasehemmere (statiner), se L8 Serum-lipidsenkende midler, reduserer totalkolesterol og LDL-kolesterol og har vist å redusere kardiovaskulær risiko. Imidlertid er behandlingsresponsen variabel, og dette kan ha sammenheng med metabolismen av legemidlene over cytokrom P450-systemet. L8 Atorvastatin, L8 Lovastatin og L8 Simvastatin metaboliseres alle over CYP3A4. L8 Fluvastatin metaboliseres over CYP2C9, som også i noen grad bidrar i metabolismen av simvastatin og lovastatin. En aktiv metabolitt av simvastatin omsettes over CYP2D6. Polymorfismer i CYP2C9, men i mindre grad i CYP2D6, samt variabel vevsekspresjon av CYP3A4, kan spille en rolle for variasjonen i statineffekt på individnivå.

Effekten av … viser også interindividuell variasjon. Ca. en av åtte høyrisikopasienter for tromboembolisk sykdom vil oppleve en ny tromboembolisk hendelse i løpet av en 2-årsperiode. Dette tilskrives til dels acetylsalisylsyre (ASA)-resistens. ASA-resistens ansees å være av multifaktoriell årsak og involverer trolig både genetiske og farmakokinetiske faktorer, samt at legemiddelinteraksjoner også kan spille en rolle. En polymorfisme i det heterodimere glykoprotein (GP) IIb-IIIa som virker som fibrinogenreseptor, kan spille en rolle både som risikofaktor for sykdom og som modifiserende faktor for responsen på behandling med … og L17 Acetylsalisylsyre. Blodplatehemmere som utøver sin effekt ved binding til adenosindifosfat (ADP)-reseptorer, som bl.a. …, viser også variasjon i sine effekter. Ca. 30 % av pasientene som bruker klopidogrel har ingen eller dårlig respons på legemidlet og har derfor økt risiko for trombose og død. Klopidogrelresistens har sammenheng med både genetiske forhold og mekanismer på proteinnivå.

Den varierende responsen på …behandling er en velkjent klinisk problemstilling. Studier tyder på at polymorfismer i CYP2C9 bidrar til å forklare opptil ca. 10 % av variasjonen i responsen, mens genetisk variasjon i det vitamin K-relaterte enzymet VKORC1 kan forklare opptil 25 % av variabiliteten. I tillegg vil pasientenes vitamin K-status spille en rolle for warfarineffekten.

Fødselshjelp og kvinnesykdommer

Hos kvinner er det en rekke faktorer som tilsier individuell vurdering ved valg av legemiddelterapi. Dette inkluderer kvinnens alder (fertil alder, menopause), prevensjonsbruk, risiko for graviditet under legemiddelbehandling, graviditet eller amming, samt i enkelte tilfeller også genetiske forhold.

Profylakse mot tromboser i svangerskapet er et eksempel der kombinasjon av kliniske og genetiske parametre kan få betydning for behandlingsvalg. F.eks. bør gravide som er homozygote for faktor V Leiden få profylakse med antikoagulant gjennom hele svangerskapet uavhengig av tidligere venøs trombose. Kvinner som er heterozygote for faktor V Leiden bør ha tilleggsrisiko (som tidligere venøs trombose, tung familieanamnese på venøs trombose, langvarig immobilisering eller kombinasjon med heterozygot protrombin genmutasjon) for at profylakse skal anbefales. Profylaksevalg for den enkelte avhenger av summen av risikofaktorer og potensiell nytteverdi. Utgangsrisikoen for trombose kan være liten ved heterozygot faktor V Leiden (risiko for venøs trombose i svangerskapet er da 1/200), men med tillegg av f.eks. tvillingsvangerskap, overvekt, immobilisering, tidligere venøs trombose eller ovarialt hyperstimuleringssyndrom (etter assistert befruktning) vil risikoen øke i varierende grad. Ved en risiko på 1–3 % bør tromboseprofylakse gis i svangerskapet. Tidligere forekomst av dyp venetrombose, type trombofili, svangerskapets lengde og den gravides vekt vil ha betydning for valg av legemiddel og dosering, samt varighet av behandling.

Graviditet. Det er i dag utarbeidet svært få klinisk relevante retningslinjer for valg av legemiddelterapi for den enkelte gravide pasient, til tross for at man vet at svangerskapet per se og også varigheten av svangerskapet har betydning for farmakokinetiske forhold. Med hensyn til de fysiologiske forandringer som inntrer i svangerskapet, burde legemiddelterapi ut fra logiske betraktninger bli gjenstand for individualisering. Hos gravide er glomerulær filtrasjonsrate økt med ca. 50 %, og leverens cytokrom P450-aktivitet er også økt. Noen legemidler får økt, andre redusert, plasmakonsentrasjon ved graviditet. Det foreligger imidlertid per i dag få evidensbaserte forslag til dosering av legemidler gjennom svangerskapet. Manglende retningslinjer skyldes antakelig et begrenset antall studier på gravide kvinner, som av mange grunner blir utelukket fra en rekke kliniske forsøk. Derimot foreligger det oftere terapianbefalinger for å redusere mulighet for uønskede effekter på fosteret, slik som teratogenisitet etc.

G7 Graviditet og legemidler

G8 Amming og legemidler

Også på en rekke andre områder blir betydningen av farmakogenetiske forhold studert. Innenfor psykofarmakologien har en lenge vært klar over betydningen av genetiske polymorfismer på metabolismenivå, særlig knyttet til polymorfismene i CYP2D6, som har klinisk interesse ved behandling med antidepressiva og antipsykotika. Innenfor lungemedisin er det særlig i forbindelse med astmabehandling gjort en rekke undersøkelser av farmakogenetiske forhold. Polymorfismer i β₂-adrenerge reseptorer er rapportert å påvirke effekten av β₂-adrenerge agonister, mens polymorfismer som affiserer enzymet 5-lipoksygenase (ALOX5), kan ha betydning for responsen på behandling med leukotrienreseptorantagonister. Fra infeksjonsmedisinen har betydningen av polymorfe gener i forbindelse med tuberkulosebehandling med isoniazid lenge vært kjent. … elimineres fra kroppen ved en genetisk bestemt N-acetyleringsmekanisme, og hos såkalte raske acetylatorer er halveringstiden ca. 70 minutter, mens den er 2–5 timer hos langsomme acetylatorer. Dosereduksjon anbefales hos langsomme acetylatorer. Behandling med reverstranskriptasehemmeren L1 Abakavir ved HIV-infeksjon er forbundet med risiko for hypersensitivitetsreaksjon. Det er holdepunkt for en assosiasjon mellom forekomst av antigenet HLA-B 5701 og abakavirhypersensitivitet, og screening for antigenet synes å være et verdifullt hjelpemiddel for å redusere risikoen for slike reaksjoner.