Egenskaper

En potent, selektiv hemmer av januskinase (JAK)-familien. I enzymanalyser hemmer tofacitinib JAK1, JAK2, JAK3 og i mindre grad TyK2. 

Farmakokinetikk

Tofacitinib karakteriseres av rask absorpsjon (høyeste plasmakonsentrasjon innen 0,5–1 time), rask eliminasjon (halveringstid på ~3 timer) og systemisk eksponering som øker proporsjonalt med dosen. Likevekts («Steady state»)-konsentrasjoner oppnås etter 24–48 timer med minimal akkumulering etter administrering to ganger daglig.

Tofacitinib absorberes godt og har en oral biotilgjengelighet på 74 %. Ca. 40 % av sirkulerende tofacitinib er bundet til plasmaproteiner. Clearancemekanismer for tofacitinib er cirka 70 % levermetabolisme og 30 % renal utskillelse av modersubstansen. CYP3A4 står for hoveddelen av metaboliseringen, mens CYP2C19 står for en liten del. Den farmakologiske aktiviteten til tofacitinib tilskrives modersubstansen.

Den enzymatiske aktiviteten til CYP-enzymer er redusert hos RA-pasienter pga. kronisk inflammasjon. Hos RA-pasienter varierer ikke oral clearance av tofacitinib-doser over tid, noe som indikerer at behandlingen med tofacitinib ikke normaliserer CYP-enzymaktivitet.

Indikasjoner

I kombinasjon med metotreksat indisert til behandling av moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt (RA) hos voksne pasienter som har respondert utilstrekkelig på eller er intolerante overfor ett eller flere av de andre sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler. Kan gis som monoterapi ved intoleranse overfor metotreksat eller når behandling med metotreksat er uhensiktsmessig.

Dosering og administrasjon

Den anbefalte dosen er 5mg to ganger daglig. Ingen dosejustering er nødvendig ved samtidig bruk med metotreksat. Det er ikke relevant å bruke tofacitinib ved indikasjonen juvenil idiopatisk artritt hos pasienter som er yngre enn 2 år. Dosejustering ved nedsatt leverfunksjon.

Anbefalt behandlingspause ved elektiv kirurgi ved juvenil idiopatisk artritt, se Oslo Universitetssykehus, Revmatologisk avdeling. Nasjonal kompetansetjeneste for Barne- og ungdomsrevmatologi, sist oppdatert november 2020.

Overdosering

Se G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Bivirkninger

De vanligste alvorlige bivirkningene er alvorlige infeksjoner som pneumoni, cellulitt, herpes zoster, urinveisinfeksjon, divertikulitt og appendisitt. Blant de opportunistiske infeksjonene ble det rapportert om tuberkulose og andre mykobakterielle infeksjoner, cryptococcus, histoplasmose, øsofageal candidiasis, multidermatomal herpes zoster, cytomegalovirus, BK-virusinfeksjoner, samt listeriose.

De hyppigst rapporterte bivirkningene i løpet av de første 3 månedene er hodepine, øvre luftveisinfeksjoner, nasofaryngitt, diaré, kvalme og hypertensjon.

Det er høyere insidens av bivirkninger ved kombinasjonsbehandling med tofacitinib og metotreksat, sammenlignet med tofacitinib som monoterapi.

Graviditet og amming

Graviditet: Kontraindisert under graviditet pga. mulighet for påvirkning av foster.
Amming: Opplysninger mangler. Bør unngås pga. virkningsmekanismen..

Kontraindikasjoner

Graviditet. Amming. Aktiv tuberkulose. Alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Forsiktighetsregler

Bruk er ikke undersøkt og bør unngås til RA-pasienter som også bruker andre biologiske sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler (bDMARD-er) som tumornekrosefaktor (TNF) antagonister, interleukin (IL)-1R-antagonister, IL-6R-antagonister, monoklonale antistoffer mot CD20, selektive kostimulerende modulatorer og potente immunsuppressiva som azatioprin, ciklosporin og takrolimus. Kan gi en mulig risiko for økt immunsuppresjon og økt infeksjonsfare. Grunnet økt risiko for alvorlige og potensielt livstruende infeksjoner bør pasienter <65 år behandles kun dersom andre legemidler ikke kan brukes eller har utilstrekkelig effekt.

Dosering på 10mg to ganger daglig er vist å gi økt risiko for blodpropp i lungene og død i en klinisk studie av RA-pasienter med økt risiko for kardiovaskulære hendelser. Før bruk hos pasienter med kjente risikofaktorer for venøs tromboembolisme bør nyte/risiko derfor vurderes nøye. Pasienter med RA og psoriasisartritt bør ikke behandles med høyere dose enn 5mg to ganger daglig. 

Fare for legemiddelinteraksjoner, se Legemiddelverkets interaksjonssøk

Kontroll og oppfølging

Pasienter bør monitoreres nøye for utvikling av tegn og symptomer på infeksjon under og etter behandling. Behandlingen skal avbrytes dersom en pasient utvikler en alvorlig infeksjon, en opportunistisk infeksjon eller sepsis.

Pasienter bør følges for tegn og symptomer på lungeemboli. 

Forsiktighet bør utvises når det vurderes oppstart med behandling hos pasienter med forhøyet alaninaminotransferase (ALAT) eller aspartataminotransferase (ASAT), særlig dersom man initierer behandingen i kombinasjon med legemidler med hepatotoksisk potensiale, som metotreksat. Etter oppstart er det anbefalt å foreta rutinemessig overvåking av levertester.

Laboratorieparametre: lymfocytter, nøytrofile, leverenzymer, hemoglobin, lipider.

Informasjon til pasienten

Bruk sikker prevensjon.

Oppsøk lege umiddelbart dersom tegn eller symptomer på lungeemboli oppstår. 

Metodevurdering

Tofacitinib (Xeljanz): Behandling av revmatoid artritt (RA)

Tofacitinib (Xeljanz) II: Behandling av psoriasisartritt

Tofacitinib (Xeljanz) III: Behandling av ulcerøs kolitt