Egenskaper

Leflunomid er et sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel (csDMARD) med antiproliferative egenskaper. Leflunomid er en prodrug. Den aktive substansen, metabolitten A771726, hemmer enzymet dihydroorotatdehydrogenase, påvirker derved nysyntesen av pyrimidin og har antiproliferative effekter, spesielt i lymfoid vev. Sannsynligvis påvirkes også cytokiner som har betydning for legemidlets antirevmatiske og sykdomsmodifiserende effekt.

Farmakokinetikk

Leflunomid omdannes til den aktive metabolitten A771726 ved førstepassasjemetabolisme i tarmvegg og i leveren. Andre metabolitter er inaktive. Totalt absorberes 80–95 % av tilført peroral dose. Utskilles både via nyrene og via gallen i feces, hovedsakelig som aktiv substans. Den fekale utskillelsen dominerer etter 4 døgn. Er gjenstand for enterohepatisk resirkulasjon. Halveringstiden er ca. 15 dager.

Indikasjoner

Aktiv revmatoid artritt.

Dosering og administrasjon

• Vanlig dose er 20 mg daglig. Innledningsvis kan man gi en metningsdose på 100 mg daglig de første tre dager av behandlingen, eller noe lavere, for raskt å oppnå likevektsplasmakonsentrasjon av A771726. Men ved slik metningsdose er risikoen stor for initiale gastrointestinale bivirkninger, slik at det er det vanligere å starte rett på vedlikeholdsdosen.

• Vedlikeholdsbehandling: 20 mg daglig, ev. 10 mg daglig ved bivirkninger som nødvendiggjør dosereduksjon. Ved behandlingseffekt bør behandlingen kunne kontinueres i flere år. Ved manglende effekt etter 3-6 måneder bør behandlingen avbrytes.

• Ved alvorlig bivirkning og ved ønske om graviditet (gjelder både kvinner og menn) fremskyndes utskillelsen av A771726 med en anbefalt utvaskingsprosedyre som består av kolestyramin 8 g × 3 i 11 dager, alternativt aktivt kull 50 g × 4 i 11 dager.

Behandlingen bør startes og overvåkes av lege som har erfaring med behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt.

Overdosering

Se G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling

Bivirkninger

Mest vanlige bivirkninger er magesmerter, kvalme, diaré og håravfall. Hudreaksjoner kan være milde, men i sjeldne tilfelle også alvorlige (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme, anafylaktoide reaksjoner). Blodtrykksøkning. Det er også sett forandringer i leverenzymer. Endringer i blodbildet med fall i trombocytter og hvite blodlegemer kan også forekomme. Lungefibrose er en alvorlig, men sjelden bivirkning.

Graviditet, amming

Graviditet: Skal ikke brukes til gravide. Virkningsmekanismen tilsier risiko for fosterskade. Teratogent i forsøksdyr. Pga. lang plasmahalveringstid av aktiv metabolitt, må legemidlet seponeres minst to år før planlagt graviditet. Utskillelsen kan ev. fremskyndes ved å benytte en anbefalt utvaskningsprosedyre beskrevet foran under dosering og administrasjon. Før befruktning, enten 2 år etter at leflunomid er seponert eller etter utvasking, skal plasmakonsentrasjonen av A771726 måles med minst 14 dagers mellomrom. Hvis plasmakonsentrasjonen begge ganger er < 0,02 mg/l og man avventer ytterligere 3 måneder, er risikoen for føtal toksitet liten (minimal). Det foreligger ikke data om risiko for føtal toksitet om mannen bruker leflunomid. Det anbefales likevel at menn følger samme opplegg som kvinner. Amming: Frarådes brukt hos ammende pga. midlets immunsuppressive effekt og manglende opplysninger om bruk hos ammende.

Forsiktighetsregler

Forsiktighet hos pasienter med nyre- og leversykdom. Det er påvist økt forekomst av leverbivirkninger ved kombinasjonsbehandling med metotreksat.

Kontraindikasjoner

Graviditet og amming. Pasienter med alvorlig immunsvikt, nedsatt beinmargsfunksjon, alvorlige infeksjoner, alvorlig nyre- eller leverinsuffisiens inkludert alvorlig hypoproteinemi.

Kontroll

Undersøkelse av hemoglobin, levkocytter, trombocytter, leverenzymer, kreatinin anbefales 2 ganger i måneden den første tiden, så månedlig og deretter, etter 6 måneder, hver annen måned. Blodtrykk bør kontrolleres regelmessig, gjerne samtidig med blodprøvene, og effekten av behandlingen vurderes (antallet affiserte ledd, røntgenologisk progresjon og akuttfasereaktanter (CRP og SR)) etter 3-6 måneder.

Informasjon til pasient

Pasienten må ta kontakt med lege hvis det kommer symptomer som kan skyldes bloddyskrasier eller andre alvorlige bivirkninger (feber, neseblødning, uttalt diaré, hudreaksjoner). Det er viktig å følge det anbefalte kontrollopplegg. Prevensjon.