En legemiddeløkonomisk analyse kan aldri bli bedre enn de grunnlagsdata den er bygget på. Alle som selv har laget analyser, oppdager at mangel på sikre effektestimater er et hovedproblem. Det er også usikkerhet knyttet til alle de økonomispesifikke redskaper man benytter i analysene: kostnadsberegningen, livskvalitetsmålingen, estimering av produksjonstap ved sykefravær, diskontering av fremtidige kostnader og helsegevinster. Imidlertid er disse typer usikkerhet nesten alltid mindre viktige enn usikkerheten ved helsegevinstenes størrelse. Det skyldes bl.a. at mange legemidler mot kroniske sykdommer (f.eks. hypertensjon, hyperlipidemi, osteoporose) er testet ut med effekt mot blodtrykk eller beintetthet (såkalte surrogat-endepunkt) i stedet for kliniske endepunkt (hjerteinfarkt eller beinbrudd). Et annet problem er at de kliniske studier sjelden varer i mer enn 2–3 år. I klinisk praksis kan pasientene bruke legemidler for kroniske sykdommer i mange år uten at vi har kliniske studier som kan si noe om langtidseffekten. I legemiddeløkonomiske analyser gjøres all usikkerheten eksplisitt, og det kan få slike analyser til å fremstå som mer usikre enn annen medisinsk forskning. Det er verdt å legge merke til at denne type usikkerhet ikke er særegen for økonomisk evaluering, men i like høy grad er til stede når myndighetene godkjenner legemidlene, eller når legene forskriver dem.