L8.12.1 Levosimendan
Publisert: 25.01.2017
Egenskaper
Levosimendan har flere virkningskomponenter som synes å oppstå ved til dels ulike virkningsmekanismer. Levosimendan øker hjertets kontraksjonskraft, fremkaller en viss økning i hjertefrekvensen og gir en kombinert arteriell og venøs vasodilatasjon. Kontraksjonskraften har vært antatt å øke ved at levosimendan øker myofilamentenes følsomhet (sensitivitet) for intracellulært kalsium ved en kalsiumavhengig binding av levosimendan til troponin C, dvs. at bindingen opphører i diastolen når intracellulær kalsiumkonsentrasjon er lav. Levosimendan gir derfor ingen forsinkelse av hjertemuskelens relaksasjon eller økning av diastolisk tensjon. En slik mekanisme vil øke kontraksjonen uten at den systoliske økningen av intracellulært kalsium forsterkes, og hjertet trenger derfor ikke ekstra energi til å transportere kalsium. Levosimendan hemmer dessuten ett av enzymene (fosfodiesterase) som nedbryter cAMP. Dette kan være en årsak til økningen av hjertefrekvensen. Denne mekanismen synes å bidra betydelig til den inotrope effekten, særlig ved samtidig betareseptorstimulering. I så fall vil det medføre økt systolisk kalsium intracellulært. Nyere studier indikerer at fosfodiesterasehemning kan være viktigere enn økningen i kalsiumsensitivitet. Dette er vist både for levosimendan og aktiv metabolitt. Vasodilatasjonen skyldes åpning av ATP-avhengige kaliumkanaler i årenes glatte muskelceller. Denne effekten gir også økt koronargjennomblødning. Levosimendan aktiverer også kaliumkanaler i mitokondriene i hjertemuskelcellene. Dette bidrar til en mulig beskyttende effekt av levosimendan på hjertemuskelcellene og at levosimendan kan ha antistunning, antiinflammatoriske og antiapoptotiske virkninger. Levosimendan reduserer sviktsymptomer ved akutt og dekompensert hjertesvikt, øker minuttvolumet og bedrer en rekke hemodynamiske og nevrohumorale parametre ved korttidsinfusjon hos pasienter med dekompensert hjertesvikt. Blant annet senkes lungekarmotstanden effektivt ved høyre ventrikkelsvikt. Hjertets oksygenforbruk øker ikke signifikant. Kontrollerte studier har imidlertid ikke vist sikker effekt på mortalitet hverken sammenlignet med dobutamin eller placebo.
Farmakokinetikk
Metaboliseres fullstendig og hovedsakelig ved konjugering til syklisk eller N-acetylert cysteinylglycin og cysteinkonjugater. En metabolitt er aktiv. Acetyleringsgraden er genetisk bestemt. Halveringstiden for levosimendan er ca. 1 time, for aktiv metabolitt ca. 80 timer. Eliminasjonen kan være redusert ved nedsatt leverfunksjon. Utfyllende farmakokinetiske data for aktiv metabolitt mangler. Den aktive metabolitten når maksimal plasmakonsentrasjon ca. 48 timer etter avsluttet 24-timers infusjon, og effektene kan vare opp til 7–9 dager.
Indikasjoner
Korttidsbehandling av akutt dekompensert alvorlig hjertesvikt (akutt hjertesviktsyndrom). Bør kun brukes som tilleggsterapi i situasjoner hvor konvensjonell terapi ikke er tilstrekkelig og det er behov for inotrop støtte. Kan da brukes istedenfor dobutamin.
Dosering og administrasjon
Kun til bruk i sykehus. Finnes som konsentrat til infusjonsvæske og skal fortynnes før perifer eller sentralvenøs infusjon gis. Ladningsdose: 6–12 μg/kg gitt over 10 minutter. Deretter 0,1 μg/kg/min. Hvis systolisk blodtrykk er lavt (< 90–95 mm Hg) droppes ladningsdosen, og en går rett på vedlikehold. I dag brukes ladningsdosen sjelden, dette reduserer faren for utvikling av hypotensjon under oppstart. Pasienten bør være optimalisert med tanke på væskebalanse (unngå hypovolemi) før oppstart. Effekten vurderes etter 30−60 minutter, og infusjonshastigheten justeres ev. (0,05 μg/kg/min til maksimum 0,2 μg/kg/min). Anbefalt infusjonsvarighet er 24 timer. Ingen dosejustering nødvendig hos eldre. Kan kombineres med noradrenalin ved bruk hos hypotensive pasienter. På grunn av svært lang halveringstid for aktiv metabolitt vil en vanligvis ikke gjenta behandling før det er gått 3–4 uker.
Overdosering
Se G12 G12 Legemiddeloversikt (alfabetisk) – Toksisitet, klinikk og behandling
Bivirkninger
De vanligste bivirkninger er hypotensjon og hodepine. Det er rapportert atrieflimmer, takykardi, ventrikulære arytmier og i sjeldne tilfeller myokardiskemi. Hypotensjon og takykardi opptrer hyppigst ved høye doser og infusjon lengre enn 24 timer. QT-forlengelse, fall i hemoglobin, hypokalemi, svimmelhet, kvalme, oppkast. De fleste bivirkninger opptrer under selve infusjonen, noen først etter endt infusjon.
Graviditet, amming
Graviditet: Klinisk erfaring mangler. Dyreforsøk har vist embryotoksisk effekt. Amming: Opplysninger om overgang til morsmelk mangler.
Forsiktighetsregler
Forsiktighet ved moderat reduksjon i nyre- og/eller leverfunksjon. Betydelig nedsatt nyrefunksjon kan føre til økte konsentrasjoner av den aktive metabolitten med mer uttalt og forlenget økning av hjertefrekvensen og blodtrykksfall. Ev. hypokalemi og hypovolemi korrigeres før start av behandling. Forsiktighet hos pasienter med alvorlig hypotensjon (spesialistbehandling under nøye monitorering). Forsiktighet i kombinasjon med andre vasodilaterende legemidler og hos pasienter med pågående iskemisk kardiovaskulær sykdom og anemi, takykardi, atrieflimmer med rask ventrikkelfrekvens, med langt QT-intervall eller behandlet med legemidler som kan forlenge QT-tiden. Alvorlig arytmi må behandles først. Bør ikke brukes til barn og unge under 18 år.
Kontraindikasjoner
Alvorlig hypotensjon og takykardi. Tidligere «torsades de pointes»-arytmi. Uttalt mekanisk obstruksjon som påvirker ventrikkelfylling og/eller -tømming. Høygradig aortastenose. Alvorlig lever- og/eller nyresvikt. Overfølsomhet for levosimendan.
Kontroll, oppfølging
Hemodynamisk overvåkning. Serum-kalium kontrolleres. For pasienter med moderat reduksjon i nyre- eller leverfunksjon, overvåkning over flere dager.